脑脊液中发现的新型标志物也可加速阿尔茨海默病药物的研发。

华盛顿大学医学院

7月13日消息

 两种病理驱动阿尔茨海默病的进展。早期，β-淀粉样蛋白斑块是罪魁祸首，但随着认知症状出现，tau 蛋白缠结取代了它，成为驱动力，认知能力稳步下降。追踪个体患者的病程一直具有挑战性，因为没有简单的方法来测量大脑中的 tau 蛋白缠结。

但现在，圣路易斯的华盛顿大学医学院（Washington University School of Medicine，WUSM）和瑞典隆德大学（Lund University）的研究人员已经确定了一种 tau 蛋白，可以作为跟踪阿尔茨海默病进展的标志物。阿尔茨海默病药物开发人员还可以使用该标志物来评估基于 tau 蛋白的试验性药物（阿尔茨海默病药物开发的下一个前沿）是否能有效治疗这种疾病。从理论上讲，这类药物将使疾病后期的患者受益，此时 tau 蛋白缠结起着至关重要的作用。

通过对瑞典和美国 667 名不同阶段的阿尔茨海默病患者的研究，研究人员发现，在脑脊液中，一种特殊形式的 tau 蛋白，被称为微管结合区 (MTBR)-tau243 的水平与大脑中具有破坏性的 tau 蛋白缠结的数量和认知能力下降的程度相关。

近日发表在《自然-医学》（Nature Medicine）杂志上的研究结果是朝着更好地诊断和阿尔茨海默病分期迈出的重要一步。基于 MTBR-tau243 的检测可以提供一种相对简单和廉价的方法来确定和监测临床试验的参与者，并评估实验性疗法（包括基于 tau 蛋白的药物）是否可以改变疾病进程，从而加快药物开发。

研究于2023年7月13日发表在《Nature Medicine》（最新影响因子：82.9）杂志上

“这一发现提供了生物标志物来具体跟踪 tau 蛋白缠结的进展，这是预测失智和认知的主要病理学改变，这是到目前为止还没有实现的目标，”共同资深作者、医学博士 Randall J. Bateman 说，他是华盛顿大学 Charles F 和 Joanne Knight 神经病学杰出教授，“这些发现将有助于加速针对有阿尔茨海默病症状患者的药物开发。我们还致力于开发这些生物标志物，作为临床测试，对个体患者进行分期，并改善患者护理。”

测量大脑中 tau 蛋白缠结的金标准是 tau-PET 脑部扫描，其成本高达数千美元，需要昂贵的设备和大多数医院无法提供的专业技术，这使得这种扫描对于患者护理不切实际，而对于研究来说成本高昂。

2020 年，Bateman 和神经病学研究副教授、这篇新论文的共同第一作者 Kanta Horie 博士发表在《大脑》（Brain）上的研究表明，脑脊液中的 MTBR-tau243 水平反映了大脑中 tau 蛋白缠结的数量。在这项新研究中，Bateman 和 Horie 与隆德大学的 Oskar Hansson（神经病学教授和研究的共同资深作者）和 Gemma Salvadó（博士后研究人员和共同第一作者）合作，将分析扩展到更多人，并将 MTBR-tau243 与其他 tau 蛋白生物标志物进行比较。

研究人员通过瑞典南部的生物标志物早期和可靠地识别神经退行性疾病（BioFINDER）-2（448人）研究和圣路易斯的奈特阿尔茨海默病研究中心（219人）分析了自愿参加阿尔茨海默病研究的人的数据。参与者的平均年龄为 71 岁，其中包括健康人以及处于疾病各个阶段的人，从大脑中有一些淀粉样蛋白但没有认知症状的人，到大脑中有大量淀粉样蛋白和 tau 蛋白并被诊断为失智症的人。研究人员将认知功能与脑脊液中各种形式的 tau 蛋白水平，以及通过淀粉样蛋白和 tau 蛋白 PET 扫描测量的大脑中淀粉样蛋白和 tau 蛋白水平进行了比较。

脑脊液中 MTBR-tau243 水平与脑 tau 蛋白缠结水平和认知功能强相关。随着 MTBR-tau243 水平的上升，大脑中的 tau 蛋白水平也上升，认知测试得分下降。相比之下，脑脊液中另一种形式的 tau 蛋白水平（磷酸化 tau 蛋白）主要与脑淀粉样蛋白水平相关，而与脑 tau 蛋白水平或认知功能无关。

Hansson 说：“为了准确诊断有认知症状的患者的阿尔茨海默病，我们需要基于 β-淀粉样斑块和 tau 蛋白缠结病理的生物标志物证据。有了这一新的生物标志物，代表 tau 蛋白的病理，我们可以使用单一的脑脊液样本进行检测。这有可能在全球范围内明显改善阿尔茨海默病的诊断和预后检查。我们希望很快就能通过简单的血液测试做到这一点。”

通过结合脑脊液中两种形式的 tau 蛋白（磷酸化 tau 蛋白和 MTBR-tau243），研究人员能够预测认知功能，几乎与使用 tau-PET 一样好。

“脑脊液中磷酸化 tau 蛋白和 MTBR-tau243 的结合不仅揭示了一个人是否患有阿尔茨海默病，而且确定了疾病的阶段——从症状前疾病到全面失智症，”  Horie 说。

Kanta Horie 博士

通过对脑脊液进行重复采样，研究人员可以跟踪疾病的进展，并确定干预措施（如实验性抗 tau 蛋白疗法）对疾病轨迹的影响。

“在阿尔茨海默病的晚期阶段，抗淀粉样蛋白疗法的有效性可能会减弱，因为淀粉样蛋白不再是驱动疾病的主要因素，” Horie 说，“但这就是 tau 蛋白变得重要的时候。通过阻止 tau 蛋白的病理，我们可能能够阻止进一步的认知能力下降，包括记忆丧失。通过将个体维持在轻度认知障碍（MCI）水平，防止认知进一步下降，可以帮助人们保持良好的生活质量。这就是我们努力的方向。”

创立于1891年的华盛顿大学医学院

创立于1666年的瑞典隆德大学

参考文献

Source：Washington University School of Medicine

Tau-based biomarker tracks Alzheimer’s progression

Reference：

Horie, K., Salvadó, G., Barthélemy, N.R. et al. CSF MTBR-tau243 is a specific biomarker of tau tangle pathology in Alzheimer’s disease. Nat Med (2023). https://doi.org/10.1038/s41591-023-02443-z

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       原文标题 : 基于tau蛋白的生物标志物追踪阿尔茨海默病的进展