国内首个！星联肽多肽偶联药物IND申请获受理

2023-10-30 13:34

快讯

2023-10-25，CDE官网显示，已受理天津星联肽生物科技有限公司（下称：星联肽）的首款多肽偶联（PDC）Nectin-4靶向药物注射用SC-101的临床试验申请（IND）。此次申请IND是基于SC-101良好的临床前数据，同时也符合星联肽对于SC-101的进度推进的预期。

图1. CDE官网截图

SC-101 是一种多肽偶联药物分子（Peptide-Drug Conjugate, PDC），由靶向Nectin-4 蛋白的多肽和微管蛋白抑制剂经连接子偶联而成。据星联肽前期报道，药物有效荷载为一甲基澳瑞他汀E（MMAE）。

图2. MMAE结构式

SC-101临床前研究中表现数据良好：体外药效研究显示SC-101对靶标亲和力高，亚型选择性好；体内药效模型显示SC-101给药后迅速富集到肿瘤部位并在肿瘤细胞中释放毒素，毒素以高于IC50数倍的浓度在肿瘤中维持较长时间，支持产品在临床中维持每周一次的给药频率，在和同靶点ADC相同的给药频率下，SC-101无论是药效还是安全性都有明显优势。SC-101在多个CDX和PDX小鼠体内药效模型中均展示出强大的抑瘤效果，尤其是对大体积肿瘤（>550 mm3）也展示了极佳的抑瘤效果；DMPK和毒理研究显示SC-101在体内具有较好的分布和代谢性质，安全性较好。此外SC-101 采用固相合成，组分均一，生产成本可控。

星联肽是国内PDC药物的探索者，成立以来主要聚焦多肽偶联药物开发。其由复健资本新药创新基金于2022-4孵化设立并完成种子轮人民币4550万元融资。2023-2-21，星联肽宣布完成5500万人民币天使轮融资，天使轮融资由复星医药旗下复健资本新药创新基金领投，种子轮创始股东继续跟投，苏州太浩创投和宁波鑫珲等新晋股东共同参与，融资资金主要用于两个多肽偶联药物（PDC）产品的开发、新药临床研究申请（IND）和早研平台的搭建。靶向Nectin-4的PDC产品SC-101是融资后推进的首发产品，预计2024年进入Ⅰ期临床研究。

除了PDC，星联肽还在核药偶联药物（RDC）、纳米抗体偶联药物（NDC）等“XDC”领域进行探索，这些新药类型已经在临床前或临床中展现出治疗潜力。

Nectin-4药物研发格局

Nectin-4，是一个低调的抗癌新兴靶点。

目前已了解到Nectin-4在多种癌症中都会出现异常表达，包括膀胱癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌和卵巢癌。其中非小细胞肺癌或浆液性卵巢癌患者的血清Nectin-4水平显著升高。因此Nectin-4可充当监测癌症复发和转移的标志物。

尽管Nectin-4在肿瘤新陈代谢和血管生成上的作用还不明确，但它参与了肿瘤发育的各个过程。换而言之，Nectin-4在肿瘤信号通路中具有重要的地位。例如，Nectin-4 上调会激活(PI3K/AKT）通路，这反过来又会激活胆囊癌和胃癌临床前模型中的Rac1信号通路，激活的rac1促进迁移细胞边缘片状脂质体的形成，并通过激活β4/SHP-2/c-Src实现与锚定无关的生长。此外，Nectin-4还会通过乳腺癌轴干细胞中的 PI3K/AKT 轴参与到WNT信号通路的激活过程中，从而促进癌细胞的增殖和转移。Nectin-4 还会造成人乳腺导管癌细胞T47D增殖。

图2. Nectin-4靶点机制

因为Nectin-4在肿瘤细胞中高度表达，而在成人健康组织中表达量很低，因此它成为药物开发人员关注的肿瘤特异性靶点。目前有多家机构在开发靶向Nectin-4的抗癌疗法，其中包括抗体偶联药物（ADC）以及多肽偶联药物（PDC）等。

与HER2、EGFR、Trop2等热门靶点相比，目前针对Nectin-4的抗癌靶向药较少，全球仅有一款ADC产品Padcev®上市。全球首款靶向Nectin-4 的ADC 药物是Seagen和Astellas联合开发的“first-in-class”新药Padcev®，于2019 年获FDA 批准上市，用于接受过PD-1/PD-L1抑制剂和铂类化疗药物的局部晚期或转移性尿路上皮癌治疗。试验结果显示，相较前期治疗方案Padcev®的客观缓解率达44%（55/125）。

2023 -4，Padcev®联合Keytruda ®获批用于局部晚期或转移性尿路上皮癌的一线治疗。Padcev®与Keytruda ®联合疗法在对比化疗治疗初治局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC）患者的Ⅲ期EV-302临床试验中表现亮眼，使用联合疗法患者的总生存期（OS）是化疗组患者的近2倍，降低患者死亡风险达53%。此数据显示联合疗法具有成为初治转移性膀胱癌一线标准疗法的潜力，更显示Nectin-4相关的偶联药物将在多种实体瘤种治疗具有潜力。

据 Seagen 财报显示，自2021年Padcev®获批上市以来，当年的销售额已达$340Mn，2022年销售额为$451Mn。

图3. Padcev®

目前全球在研Nectin-4的靶向药物也已有25款，其中8款进入临床开发阶段。值得骄傲的是，除了Padcev外，3款已开展临床研究的Nectin-4 ADC候选药物均由国内药企自主研发，包括迈威生物的9MW2821、百奥泰的BAT8007、石药集团的SYS6002，此外，科伦博泰的SKB410也已获批临床。

图4. 部分Nectin-4的靶向药物

XDC药物研发格局

Daiichi-Sankyo与AstraZeneca合作开发的Her2靶向ADC药物Enhertu在乳腺癌等领域取得的突破，激发各大药企对XDC药物在临床应用中的无限遐想。总的来说，XDC药物有以下三个优势：

第一，可使“老靶点”的价值充分兑现。已被临床验证的“老靶点”，相较与各种first-in class的“新靶点”，研发安全垫大大提高，通过XDC可通过偶联结构优化，通过靶向载体和有效荷载优化原有药物，进一步提高治疗效果。目前已经上市的抗体、多肽药物已达百种之多，这都是有可能通过XDC手段开发BIC药物。

第二，结构优化空间大，临床获益更加显著。例如，Roche的Kadcyla到Daiichi-Sankyo/AstraZeneca的Enhertu采用同一个抗体，Enhertu通过对连接子和毒素的调整，将HER2+肿瘤患者的应答率提升了一倍之多，尤其在Her2低表达的患者中展示了良好的治疗效果，极大地扩大了临床适用人群，患者无进展生存期也极大地延长。

第三，“自助餐”式的多样搭配。除了传统的以抗体为基础的ADC，以多肽为代表的PDC，核药偶联药物（RDC），纳米抗体偶联药物（NDC）等，都是拓展XDC在肿瘤治疗领域的利器。与此同时，由于载体与荷载的多样性，XDC药物可拓展肿瘤之外的适应症，包括代谢/遗传疾病/自免等疾病，且有部分药物在临床前和临床阶段展示出了优异疗效。

目前XDC的研发进度也较为迅速。在全球500多项临床实验中，除ADC外的XDC就占有134项，预计未来5年内将有17款XDC获得批准。相对于ADC，未来XDC的想象空间更大。

图5. XDC药物示意

PDC是XDC药物创新研发中最重要的一个分支。多肽偶联（PDC）药物是由3个部分组成的：归巢肽（homing peptide）、连接子（linker）、细胞毒性药物有效荷载（payload），即通过一个连接子将特定的多肽序列与细胞毒素共价结合。PDC药物首先通过多肽靶向递送到特定位点(主动或被动靶向)，然后通过细胞穿透肽的膜穿透或受体介导的跨膜作用将PDC有效递送到细胞中，最后在环境刺激或酶作用下通过特定的链断裂接释放有效载荷，发挥药物作用。

图6. PDC药物结构

与ADC药物相比，PDC具有独特的优势：(1)多肽分子尺寸小，载药量高，更容易穿透肿瘤间质，进入肿瘤细胞。(2)多肽是高度可生物降解的，不会在体内引发任何免疫原性反应。(3)部分靶向肽可以通过改变药物的细胞进入机制，消除肿瘤细胞的耐药，实现对耐药肿瘤的有效杀伤。(4) PDC的短肽特性使其结构更加灵活，更容易修饰和偶联，可以与化学、蛋白质、肽类药物等多种药物偶联，制备靶向药物，显著降低脱靶毒性。(5)肽片段生产工艺简单，易于规模化。因此，PDC在开发靶向给药体系方面具有很大潜力。

图7. PDC药物机制

PDC市场规模方面，目前PDC市场还处于发展初期，上市的PDC肿瘤治疗药物仍较少，市场规模整体不大。Novartis的Pluvicto®（Lutetium (177 Lu) Vipivotide Tetraxetan）和Advanced Accelerator Applications（Novartis子公司）的Lutathera®（Lutetium Dotatate LU-177）是销售额最大的两款PDC药物，前者适应症为前列腺癌，后者适应症为胃肠胰神经内分泌肿瘤和神经内分泌肿瘤，2022年销售额分别为$271Mn、$471Mn，共计$741Mn；2023H1合计销售额$750Mn，增长率预计高达100%。

在研管线方面，PDC上市药物共有7款（包含诊断试剂），占比7%；Ⅲ、Ⅱ期药物分别为5款和18款，占比5%和19%；Ⅰ期药物共14款，占比15%；上市药物及临床管线总体数量不多，且适应症基本都为抗肿瘤。

图8. PDC药物管线分布

近年来，PDC管线中出现了明星管线吸引了行业内的注意。在Nectin-4靶点领域，Bicycle的BT8009进入了临床Ⅰ期，该PDC具有通过Val-Cit可裂解连接子结合在一起的MMAE有效载荷。在Ⅰ/Ⅱ期研究中，共纳入21名末线UC患者，截至2023-3-31，BT8009的ORR达43%，其中一名患者完全缓解。在5 mg/m2 QW RP2D的剂量，ORR达57%，CR达14%。在RP2D的剂量，未出现3级及以上的皮肤毒性、眼毒性及神经毒性，展现出良好的安全性优势。BT8009在临床试验中显示出令人鼓舞的结果，并证明在临床前模型中具有选择性，且毒性研究显示有限的脱靶毒性。

BT8009的开发也获得了FDA的支持。2023-1-4，Bicycle宣布FDA已授予BT8009单一疗法快速通道（FTD），用于治疗既往接受过局部晚期或转移性尿路上皮癌的成年患者。2023-10-19，BT8009被选中参加FDA最近启动的化学、制造和控制（CMC）开发和准备试点（CDRP）计划。