RNA速递

2023-11-11，siRNA药物开发龙头企业Alnylam在AHA会议上宣布了Zilebesiran的KARDIA-1 Ⅱ期研究的积极数据，结果大获全胜。2023-9，该公司已宣布Zilebesiran在KARDIA-1 达到积极顶线结果。

KARDIA-1第Ⅱ期研究是一项随机双盲、含安慰剂对照的、多中心全球剂量范围研究，旨在评估皮下注射的Zilebesiran作为单一疗法在轻度至中度高血压成年人中的疗效和安全性。

临床数据显示，单剂量的Zilebesiran在第3个月通过动态血压监测（ABPM）测量的24小时平均收缩压（SBP）显示出具有显著临床意义的降低。150 mg、300 mg和600 mg剂量分别实现了14.1 mmHg、16.7 mmHg和15.7 mmHg的安慰剂校正降低（所有p值均小于0.0001）。

在第6个月，150 mg、300 mg和600 mg剂量的zilebesiran通过ABPM测量的24小时平均SBP安慰剂校正降低分别为11.1 mmHg、14.5 mmHg、和14.2 mmHg（所有p值均小于0.0001）。六个月时，该研究达到了其主要终点和所有关键次要终点。

病患亟需“超级降压药”

1998 年世界卫生组织和国际高血压学会（ISH）发布的高血压治疗指南明确了诊断高血压的标准，即在未使用抗高血压药物的情况下，经过非同日3 次测量血压后，收缩压（SBP）≥140mmHg 和（或）舒张压（DBP）≥90mmHg，考虑为高血压。高血压是世界上最常见的心血管疾病之一。

高血压是一种患者基数大、并发症严重、治疗达标率低的慢性大病。

图1. 高血压的三大特征

原发性高血压与遗传、年龄、种族、性别、生理情况、精神状况、生活方式、居住环境等诸多因素相关。具体来看，高血压的发病机制复杂，血压的调节主要受到心输出量和外周阻力的影响。

例如，交感神经系统兴奋和钠摄入过多会导致心输出量增加，大动脉弹性减弱、僵硬程度增高以及RAAS激活都会增大血管阻力，这些因素都会导致血压升高。

目前，已上市抗高血压药物的作用机理主要是通过影响交感神经系统、RAAS（肾素-血管紧张素-醛固酮系统）和内皮素系统等对调节血压起重要作用的系统从而发挥降压效应，使高血压患者的血压维持在较为正常的水平。

图2. 降压药按作用机制分类

其中，RAAS是降压药研发最重要作用机制。RAAS一种激素级联反应，可在动脉压、组织灌注和细胞外体积的稳态控制中发挥作用。RAAS的失调在心血管和肾脏疾病的发病机理中起着重要作用。

简单来说，当人体感觉到缺水或缺氧时，肾脏会分泌一种叫做肾素的酶将血管紧张素原（AGT）转化为血管紧张素I（Ang I），然后Ang I在另一种叫做血管紧张素转换酶（ACE）的作用下转化为更强大的血管紧张素II（Ang II）。

Ang II可以通过两种途径升高血压：一是直接收缩小动脉，增加外周阻力；二是刺激肾脏分泌醛固酮，促进水钠重吸收，增加血容量。

图3. RAAS作用机制

总的来说，降压药经过了三个阶段的发展：

20世纪40年代~20世纪80年代是抗高血压药物初始研发阶段，出现了钙离子通道阻断剂（CCB）、β受体阻滞剂、利尿剂和血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂，成为治疗高血压的基础药物；20世纪90年代研发出了血管紧张素II受体拮抗剂，特异性更强、副作用少；21世纪起来FDA开始批准复方制剂，寻求多个成分联用更好控制血压。

表1. 已上市降压药概况

降压药上市以来，市场规模不断增长。据QYResearch数据，2016年全球抗高血压药品市场规模达到了$32.3Bn，CAGR为1.2%，2022年全球抗高血压药物预估市场规模为$35Bn。

聚焦中国市场，根据灼识咨询统计，2021年中国高血压药物市场规模约为704.28亿元，其中占比最大的药物品类按次序排列分别为钙通道阻滞剂（293.63亿元）、高血压复方药物（138.74亿元）、肾素-血管紧张素系统药物（135.79亿元）、β-受体阻滞剂（79.87亿元）、α-受体阻滞剂等其他高血压药物（28.65亿元）以及利尿剂（27.61亿元）。

图4. 2021年中国降压药市场规模占比

预计随着高血压患者不断增多和治疗接受率的提升，预计2029年中国高血压市场将超千亿元。

图5. 中国降压药市场规模预测

已上市的药物中，围绕RAAS机制展开研发的药物有ACE I和ARB类药物：ACE I类药物可以抑制ACE的活性，从而减少Ang II的生成；ARB类药物可以阻断Ang II与其受体（AT1R）的结合，从而减少Ang II的作用；醛固酮受体拮抗剂可以抑制醛固酮的作用，从而减少水钠重吸收。

即使有有效的降压治疗方法，但治疗达标率仅为16%的数字证明了已上市药物在依从性、疗效、稳定性、安全性等方面还存在很大劣势。

图6. 现有药物的劣势

目前的传统降压药对于治疗高血压的有效性及安全性虽已有大量循证医学证据证实，但劣势也在多年的临床应用中不断显现。

多年来鲜有新机制、长效、且副作用小的降压药面世，科研界没有停止追寻“超级降压药”的脚步。

小核酸龙卷风袭来

1978 年，哈佛大学科学家设计了一段与 RSV 的 35S RNA 序列互补的核苷酸链，可以抑制病毒复制，这段序列就是 ASO；1998年，首个 ASO 治疗药物 Fomivirsen（商品名：Vitravene）在美国批准上市。从此，小核酸药物迎来了技术更迭和产品创新发展的阶段。

图7. 小核酸药物作用机制

当前最热门的小核酸药物主要是ASO、siRNA和Aptamer，三类药物都是通过递送系统作用于pre-mRNA或mRNA，通过干预（抑制/上调）靶标基因表达实现疾病治疗目的，有望从源头治愈疾病。

图8. 小核酸药物的优势

目前已有13款已上市的小核酸药物在售。其中，Alnylam可谓是慢性病领域的小核酸疗法先驱，率先进入心血管疾病和新陈代谢疾病:

旗下Leqvio成为第一个降血脂的小核酸药物，是一款first-in-class靶向PCSK9的siRNA药物，已在全球多国获批上市，2022年销售额为$112 Mn，同比增长833%，放量速度极快；治疗急性肝卟啉症的Givlaari在2022年销售额$173.1 Mn，同比增长35%。

图9. 已上市小核酸药物布局

由此可见，Alnylam的小核酸药物平台在慢性病领域，尤其是靶向肝脏细胞类的慢性疾病，其技术优势已得到验证。

而Zilebesiran是Alnylam进军高血压领域的一张王牌。

2019-5-1，Alnylam开展了关于Zilebesiran的Ⅰ期临床，旨在评估其在高血压参与者中的安全性、耐受性、PK和PD效应。2020年，Alnylam获黑石提供的高达$2Bn的资金来支持其RNAi疗法vutrisiran和ALN-AGT等在研疗法的临床开发，其中，黑石向Zilebesiran项目提供$70Mn的资金；黑石将获得部分销售分成。

Ⅰ期临床数据十分优秀，高血压初治患者中，200/400/800mg 剂量组在24 周时相较基线的SBP 降幅分别为12.5/9.3/22.5mmHg，血清AGT水平和24小时动态血压呈现剂量依赖性下降，并且持续长达24周。

2021-7-7，基于优秀的Ⅰ期临床数据，Alnylam马不停蹄展开Ⅱ期临床，也就是KARDIA-1：一项评估 ALN-AGT01 在轻度至中度高血压患者中的疗效和安全性的随机、双盲、安慰剂对照、剂量范围多中心研究。

本次Ⅱ期临床KARDIA-1的数据喜人，进一步验证了Zilebesiran解决当前抗压药存在问题的巨大潜力，包括疗效性、稳定性、安全性都得到了临床检验，因此也喜提“抗压药重磅炸弹”之称。

KARDIA-1数据显示：Zilebesiran一次治疗可以有效降低血浆AGT靶蛋白浓度，降低幅度超过90%，维持时间超过6个月。Zilebesiran在6个月内持久发挥疗效，在150 mg Q6M、300 mg Q6M、300 mg Q3M和600 mg Q6M剂量组，ABPM测量的24小时SBP分别降低11.1 mmHg、14.5 mmHg、14.1 mmHg和14.2 mmHg(所有p值均小于0.0001)。

图10. 6个月平均SBP与基线变化对照

值得注意的是，Zilebesiran的降压效果24h内保持稳定。同时，Zilebesiran也展示了令人鼓舞的安全性。

图11. 24h血压日变化对照

与目前高血压一线用药的疗效相比，Zilebesiran疗效位居前列。

根据正在修订中的 《2023 中国高血压防治指南》，6大类降压药物包括CCB、ACEⅠ、ARB、利尿剂、β受体阻滞剂外，还新增了ARNI（血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂）。

根据全球首项 ARNI 和其他 5 大类降压药物降压疗效比较的网状 Meta 分析数据，患者在6类药物经过治疗8周后，SBP降幅最大的是有RAAS和NPs双重抑制作用的ARNI，降幅为16.8 mmHg；CCB数据次之，降幅达到14.7 mmHg。

在给药300mg的Zilebesiran的12周后，患者血压平均降幅为16.7 mmHg，疗效与200mg的ARNI接近，在RAAS系统药物当中疗效最好，但最关键的是半年一次的给药频次，药效持续时间长。

图12. 24h血压日变化对照

除了半年一次的长效机制，在费用方面Zilebesiran会有吸引力吗？

如果使用一线常规用药，使用常用降压药（原研进口）的费用大概从$123—$321，折合人民币887元—2315元。

反观Zilebesiran，小核酸药物受研发和生产成本的影响，目前还未形成规模效应，价格普遍较高，降本存在难度。

以Alnylam与Novartis超长效降脂药Inclisiran注射液（Inclisran）为例，近日在国内的上市价格为每针价格为9988元，一年的费用接近2万元。

如使用Inclisiran的价格做对标，患者是否愿意花费与常规用药相差十倍的价格，来换取超长效效果？这只能等到上市后才能得到验证。

图13. 各类型药物年花费

但如果小核酸药物无法降低治疗成本，就会影响药物的可及性，也就无法对高血压药物市场产生太大的影响。

不可否认，Zilebesiran是一款优秀的潜力药物。而其临床试验能够推进如此顺利，离不开成熟的靶点机制和优秀的平台技术。

靶点机制方面，Zilebesiran可直接与ART mRNA结合，抑制肝脏内AGT的合成，从而可能持久减少AGT蛋白，并最终减少血管收缩剂血管紧张素(Ang)，继而使血管扩张、血压降低。这是一种直接从源头直接调节RAAS系统的作用机制。

图14. Zilebesiran作用机制

平台技术方面，Zilebesiran应用了Alnylam最新的三代增强稳定化学Plus（ESC+）GalNAc-共轭物技术，GalNAc（N-乙酰半乳糖胺）可以识别并结合细胞表面蛋白去唾液酸蛋白受体（ASGPR），通过内吞将 GalNAc 从细胞表面运送到细胞质。

基于原有的ESC技术，Alnylam进一步在种子区域（seed region）用乙二醇核酸（GNA）的 (S)-异构体取代单个核苷酸来破坏配对的稳定性，使种子区域的核苷酸杂乱无章，升级成为ESC+技术。

临床结果显示，ESC+可以显著减轻脱靶效应并减轻肝毒性，因为这些修饰以种子区特异性方式影响siRNA与不需要的靶 mRNA 的结合。

由此看来，重磅炸弹之称实至名归，与已上市降压药相比，Zilebesiran优势尽显。

图15. Zilebesiran临床优势

对于临床表现如此优异的药物，Alnylam可能是承受不了重磅炸弹之重，来了一番与先前的Inclisiran相似的操作，让广大投资者意料。

2023-7，Roche与Alnylam就Zilebesiran达成合作，交易总额高达$2.8Bn，预付款达$310Mn。协议规定，在美国市场，Roche和Alnylam共同负责商业化，获得平等的利润分成；在美国之外，Roche负责商业化，Alnylam获得销售分成。

乍一看，这对Alnylam是重大利好，利用MNC强大的行销能力有利于扩大销售市场，但把最大的一块蛋糕——美国市场利润分享出去，预付款才$310Mn，未来市场利润将与黑石、Roche分享，怎么看都不是一门好的交易。

显然投资者们并不领情，二级市场表现消极，股价先跌为敬，消息明显利空。毕竟，做这个靶点的小核酸药物可不止Alnylam一家。

对与错只能让时间验证。或许只有Alnylam知道，做药只有0和1，唯有成功才能支持前进，“重磅”分享出去又何妨，慢一点终究也能爬上山顶——走自己的路，让股价跌去吧。

与时间赛跑

靶点机制清晰，作用疗效明显，全球越来越多小核酸创新企业加入到了高血压小核酸疗法的研发赛道当中。

肽研社团队收集全球9条治疗高血压的小核酸药物管线，其中，除了Zilebesiran和IONIS的2个管线；其余6个药物管线都来自国内小核酸企业，除舶望制药的BW-00163进入临床Ⅰ期，其余管线都处于临床前阶段。除了IONIS采用ASO外，其余都采用siRNA。

表2.在研高血压小核酸疗法管线

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作为ASO药物龙头企业IONIS当仁不让，与Alnylam开启竞赛，在研管线IONIS-AGT-LRX和ION904与Zilebesiran靶点机制一致，临床都处于Ⅱ期。

其中，IONIS-AGT-LRx是一种研究性配体偶联反义（LICA）药物，旨在抑制血管紧张素原的产生，以降低不受控制的高血压患者的血压和降低射血分数降低的慢性心力衰竭患者的血压；ION904也用于降低不受控制的高血压患者的血压，是一种针对AGT（血管紧张素原）的后续药物，与IONIS-AGT-LRX相比，旨在降低给药频率。

目前来看，IONIS-AGT-LRx是Zilebesiran的最强对手。试验结果显示，IONIS-AGT-LRX显著降低了AGT，并且在数值上显著降低了SBP和DBP，显示出良好的安全性、耐受性和靶向性。

国内管线中，舶望制药的BW-00163进展较快。2023-9-20，舶望制药子公司杭州舶临医药科技有限公司宣布BW-00163注射液已获得CDE临床试验默示许可，即将开展Ⅰ期临床试验。

瑞博生物的R0797070研究数据显示，R0797070能高效抑制肝脏AGT表达，持续降低血压，显著改善左心室肥厚。特别是改善心室肥厚方面，其疗效数据与卡托普利相比，提示不完全依赖血压的机制。该产品有望为顽固性高血压患者提供更好的血压控制疗法，并且在心脏保护方面为患者带来额外的益处。

随着国内外小核酸研发平台的逐渐成熟，相信会有越来越多的管线出现，Alnylam现在要做的，就是与时间赛跑，争做First in Class。

结语

技术平台对于小核酸疗法的研发来说十分关键，构建创新治疗技术平台、优化创新技术平台需要很长的时间，小核酸药物从发现、到最初获得诺贝尔奖和发表论文，到转化研发出首个药物并应用于临床，已经过去了20年，一个个成功上市的药物已证明了该疗法的疗效。

一旦创新技术平台获得成功，后续新药开发的成功率就会变得特别高，Alnylam公司的RNAi平台经过多年发展，优化了三代递送技术，超60%的研发成功率得到了业界的认可。

期待Zilebesiran能为Alnylam在慢性病领域，再下一城。

| 引用资料

[1] Alnylam、IONIS等企业官网

[2] 药时代：签下28亿美元大单，股价却下跌？Alnylam不愿独享的“重磅炸弹”。

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       原文标题 : NucleoPro｜降压药市场，小核酸疗法龙卷风正袭来