称为边界相关巨噬细胞（绿色）的免疫细胞与大脑中的血管（蓝色）密切接触。当β-淀粉样蛋白与巨噬细胞上的受体结合时，它们会引发一种损害大脑血流的反应，导致淀粉样蛋白沉积（洋红色）和神经变性

威尔康奈尔医学院的研究人员已经证明了 β-淀粉样蛋白是如何与大脑中免疫细胞上的蛋白质受体相互作用的。这会引发血管损伤和神经变性。

康奈尔大学

11月8日消息

研究结果近日发表在《分子神经变性》（Molecular Neurodegeneration）杂志上，可能有助于研究人员了解阿尔茨海默病和脑淀粉样血管病（Cerebral Amyloid Angiopathy，CAA）等疾病是如何发展为失智症的，这两种疾病经常同时存在，并发现了急需的治疗方法。

研究于2023年10月3日发表在《Molecular Neurodegeneration》（最新影响因子：15.1）杂志上

淀粉样蛋白是一种大脑功能的正常副产物，但在 CAA 和阿尔茨海默病中，这些小分子堆积并破坏大脑中的血管壁。受损的动脉会导致脑出血并导致认知障碍，但这种情况发生的机制尚不清楚。

先前的研究表明，边界相关巨噬细胞（Border-associated macrophages，BAM 脑内血管周围的免疫细胞）表面有 CD36 受体，可与 β-淀粉样蛋白结合。事实证明，β-淀粉样蛋白激活 CD36，触发氧自由基的释放，从而破坏动脉壁，抑制大脑中必要的血液流动。

“大脑通常能够非常有效地清除淀粉样蛋白，因为我们的血管帮助将其泵出大脑以保持健康。但我们发现，当 β-淀粉样蛋白积累时，它会刺激边界相关巨噬细胞，从而释放大量有毒的自由基，”该研究的资深作者 Costantino Iadecola 博士说，他是 Feil Family 脑和心智研究所所长兼主席，也是威尔康奈尔医学院的  Anne Parrish Titzell  神经病学教授。

研究人员发现，自由基使大脑血管瘫痪。

“然后淀粉样蛋白在血管壁的平滑肌中积累，这就阻碍了血管向大脑输送血液的能力，” Iadecola 说，“不幸的结果是 CAA 和认知障碍。” 

该研究小组还包括共同通讯作者、Feil Family 脑和心理研究所神经科学副教授 Laibaik Park 和第一作者、在该研究期间担任威尔康奈尔医学院访问学者的 Ken Uekawa 博士。

从阿尔茨海默病合并  CAA 和认知障碍的临床前模型开始，研究人员清除了边界相关巨噬细胞中的 CD36。

"我们发现，清除边界相关巨噬细胞中的 CD36 受体可改善血管功能，并减少血管周围 β-淀粉样蛋白的聚集。最重要的是，小鼠的认知功能得到了改善。”

研究人员还发现，没有 CD36，巨噬细胞产生的活性氧自由基更少。

这些发现证明了边界相关巨噬细胞在认知功能下降中发挥的新作用：β-淀粉样蛋白诱导氧自由基的产生，损伤动脉，导致 β-淀粉样蛋白沉积在动脉壁和认知功能下降。Iadecola 和他的同事得出结论，在边界相关巨噬细胞中删除 CD36 抑制了氧化应激，改善了神经血管功能，促进了脑内 β-淀粉样蛋白的清除，因此不会损伤动脉。

因此，靶向边界相关巨噬细胞中的 CD36 可能有益于 CAA 和其他与血管淀粉样蛋白积聚相关的疾病。例如，研究人员推测，这一发现可能有助于找到治疗淀粉样蛋白相关影像学异常（ARIA）的方法。ARIA 是对用于治疗轻度认知障碍和阿尔茨海默病患者的单克隆抗体药物（如阿杜卡努单抗）的潜在严重反应。

在以最大剂量接受这种 β-淀粉样蛋白免疫疗法的患者中，有很大一部分在开始治疗后发生了脑水肿或出血。目前，这些患者必须停药，但拮抗 ARIA 可能会提高 β-淀粉样蛋白免疫疗法的成功率。

Iadecola 总结说：“在未来几年完成我们的转化工作后，我们希望确定阻断脑巨噬细胞中的 CD36 或以其他方式操作它们是否可以消除接受免疫疗法患者的 β-淀粉样蛋白异常聚集。”

创立于1865年的康奈尔大学

参考文献

Source：Cornell University

New culprit in amyloid beta buildup, neurodegeneration

Reference：

Uekawa, K., Hattori, Y., Ahn, S.J. et al. Border-associated macrophages promote cerebral amyloid angiopathy and cognitive impairment through vascular oxidative stress. Mol Neurodegeneration 18, 73 (2023). https://doi.org/10.1186/s13024-023-00660-1

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       原文标题 : 淀粉样蛋白积聚和神经变性中新的罪魁祸首