一项名为“淀粉样蛋白降解毒性假说”的理论框架用足够的数据解释了阿尔茨海默病的分子机制。

《医学快讯》

12月18日消息

尽管阿尔茨海默病（AD）影响着全球千百万人，但由于我们对其病因和发病机制的认识不足，长期以来一直缺乏有效的治疗方法。在 AD 的分子起源与细胞器和细胞水平的紊乱、相关生物标志物的变化以及人群水平的患病率之间缺乏综合理论，这阻碍了研究的进展。

来自 Zarbio 和佐治亚州立大学（Georgia State University，GSU）的科学家们发现了足够的数据来制定这样一个理论的框架来解释阿尔茨海默病的分子机制。这一框架的分子和细胞水平最初被总结为“淀粉样蛋白降解毒性假说”（Amyloid Degradation Toxicity Hypothesis）。与之前以淀粉样蛋白为中心的理论不同，该理论假设 β-淀粉样肽（Aβ）通过内吞作用（endocytosis）进入细胞，并被转运到溶酶体降解。然而，一些 Aβ 碎片并没有完全降解，而是在溶酶体膜上形成孔隙，随着溶酶体蛋白酶渗漏到细胞质中，导致细胞死亡。

该研究的第一作者 Yaroslav Molkov 副教授

淀粉样蛋白降解毒性假说最近在一篇题为“阿尔茨海默病的综合理论：神经毒性、β-淀粉样蛋白生物标志物和诊断的分子机制”（Towards the Integrative Theory of Alzheimer's Disease: Linking Molecular Mechanisms of Neurotoxicity, Beta-Amyloid Biomarkers, and Diagnosis）的科学文章中被扩展到人群水平。这篇文章由佐治亚州立大学的 Yaroslav Molkov、Zarbio 的Maria Zaretskaia 和 Dmitry Zaretsky 撰写，发表在《当代阿尔茨海默病研究》（Current Alzheimer Research）杂志上。

研究于2023年10月13日发表在《Current Alzheimer Research》（最新影响因子：2.1）杂志上

阿尔茨海默病研究的核心矛盾之一是 AD 诊断与脑内高密度的无毒淀粉样蛋白沉积（老化斑块）之间的强相关性。其密度可通过正电子发射断层显像术（PET）测量，是一种已确定的 AD 生物标志物。第二个悖论涉及 AD 患者脑脊液（CSF-Aβ42，另一种 AD 生物标志物）中毒性可溶性 Aβ42 的浓度较低。任何可行的假设都必须解释这些现象，而这篇论文做到了这一点。

上图显示了β-淀粉样蛋白转运和细胞毒性的多室模型(A)，解决了淀粉样蛋白生物标志物的两个中心悖论-在具有高密度无毒淀粉样蛋白沉积(PET信号)的患者中AD诊断的高概率，以及在脑脊液(CSF-Aβ42)中毒性可溶性β-淀粉样蛋白的低浓度。该概念的数学形式化再现了临床数据。患者当前诊断AD的概率是其淀粉样蛋白沉积密度和CSF-Aβ42的函数。它显示为热图，叠加显示临床数据的分布(B)。黄色圆圈(AD)-与AD患者对应的数据点，绿色圆圈(NC)-与正常认知的患者对应的数据点

根据淀粉样蛋白降解毒性假说，细胞毒性取决于细胞对可溶性 Aβ 的摄取，而不是淀粉样蛋白聚集体的存在。细胞损伤的累积决定了 AD 诊断的概率。此外，作者认为，由于 Aβ 浓度低，自发的细胞外种子形成不太可能。相比之下，内吞的 Aβ 被浓缩并储存在溶酶体内，在那里形成聚集种子。聚集的种子不能被消化，当胞吐时，生长成老化斑块。因此，要使 Aβ 聚集，首先需要被脑细胞摄取。Aβ 毒性和聚集都依赖于同一过程（细胞摄取Aβ），这解决了这两个矛盾。

为了检验他们结论的有效性，研究人员使用了阿尔茨海默病神经影像学计划（ADNI）数据库，这是关于淀粉样蛋白生物标志物的最全面的数据集。将上述概念正式化的模型在 95% 置信度再现了临床数据，为淀粉样蛋白降解毒性假说（Amyloid Degradation Toxicity Hypothesis）提供了有力支持。值得注意的是，细胞淀粉样蛋白摄取率的自然局限性解释了两种淀粉样蛋白生物标志物在人群中的特征分布。

“据我们所知，这是第一个从机制上解释为什么淀粉样蛋白生物标志物在 AD 诊断中有用，尽管它们与疾病的病理生理学间接相关。重要的是，淀粉样蛋白降解毒性假说不仅解决了长期存在的悖论，而且提供了一个全面的框架，使我们能够提出新的病理生理学相关的生物标志物来诊断甚至预测AD，” Zarbio 的创始人 Dmitry Zaretsky 说。我们的下一个目标是使用所提出的框架来确定与 AD 病理生理学科学相关的药理学靶点。

Zarbio 首席科学家 Dmitry Zaretsky

Zarbio 和佐治亚州立大学的突破性发现为理解 AD 迈出了有希望的一步。它们可以为这种令人衰弱的疾病的更有效治疗和预防措施铺平道路。

创立于1913年的佐治亚州立大学

参考文献

Source：Bentham Science Publishers

Alzheimer's disease researchers extend the amyloid degradation toxicity hypothesis to the population level

Reference：

Molkov YI, Zaretskaia MV, Zaretsky DV. Towards the Integrative Theory of Alzheimer's Disease: Linking Molecular Mechanisms of Neurotoxicity, Beta-amyloid Biomarkers, and the Diagnosis. Curr Alzheimer Res. 2023;20(6):440-452. doi: 10.2174/1567205020666230821141745. PMID: 37605411.

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       原文标题 : 淀粉样蛋白降解毒性假说