重大调整，Pfzier转向开发一日一次GLP-1口服减肥药

2023-12-06 14:08

快讯

“Danuglipron与Lotiglipron的结构相似度较高，不排除Danuglipron临床Ⅲ期会遇到Lotiglipron类似的安全性问题。”肽研社团队在《快讯 | Pfizer终止Lotiglipron，小分子GLP-1RA格局几何？》一文中写道。

果不其然，时隔半年，Danuglipron被Pfizer按下了暂停键。2023-12-1，Pfizer公布口服 GLP-1 激动剂 Danuglipron (PF-06882961) 治疗成人肥胖症的 Ⅱb 期临床试验初步结果，同时宣布，停止该药每日2次制剂的Ⅲ期临床，转而推进每日1次的Danuglipron制剂优化和开展药代动力学研究。

图1. Pfizer发布终止公告

Pfizer口服小分子之殇

Danuglipron是Pfizer原研的口服小分子激动剂，其研发团队基于高通量Assay从280万种化合物中筛选并优化后得到，半衰期在4.3-5.7h，每日口服2次。

图2. Danuglipron结构图

从疗效结果来看，每日2次的Danuglipron数据其实不错，与注射版Semaglutide和口服小分子激动剂Orforglipron接近：最高能在32周内降低11.7%体重；经安慰剂调整后，Danuglipron 在 32 周时的最大体重减轻率为-13.1%，在 26 周时的最大平均体重减轻率为-9.5%。

与注射版GLP-1药物对比，安慰剂修正后的减重幅度已接近Semaglutide注射版68周的数据，但不及双靶点激动剂Tirzepatide 72周的临床数据。与口服GLP-1药物相比，Danuglipron安慰剂修正后减重幅度与Lilly口服小分子激动剂Orforglipron 36周的数据不相上下，但二者都远超口服版Semaglutide 62周的数据。

图3. GLP-1药物临床数据横向对比

Ⅱb期临床中，有73%的患者出现恶心的症状，高达47%的患者出现呕吐，高达25%的患者出现腹泻，所有剂量的停药率都很高。乍一眼看Danuglipron的AE和SAE，与众多GLP-1药物数据对比其实还好，毕竟这是GLP-1药物的通病，但一般在用药后期可以得到改善。但Danuglipron的停药比例属实令人震惊，超过50%的停药率意味着有很大的副作用，且在后期无法得到缓解，这成为了Pfizer停止推进Ⅲ期的最大原因。而且，安慰剂组超40%的停药率，让人怀疑是否有事故的发生？

由此看来，安全性问题貌似成了口服小分子的通病。GLP-1口服小分子药物进入中后期的管线有Pfizer的Lotiglipron、Danuglipron和Lilly的Orforglipron，三者的临床安全性数据其实都不太好，停药率都很高，Orforglipron的停药率也超过了20%，安全性不及注射GLP-1和口服Semaglutide。

其实，如果口服小分子激动剂的效果稍微比注射版稍微差点，但能通过每日口服解决注射恐惧问题，一定程度上是提高患者依从性的。但如果口服会带来的是安全性的问题，实在还不如一周挨一针来得痛快。

在公告中，Pfizer并未直接放弃这款新药，而是转而研究每天一次的Danuglipron改良释放制剂，未来的研究结果将指引改善耐受性并优化研究设计。Danuglipron是一剂猛药，如果能够通过制剂的调教改善患者耐受性，相信未来也会有一定市场。唯一的问题是时间，现在才开展Ⅰ期临床，未来市场竞争只会更加激烈，留给Pfizer的窗口期已经不大了。

图4. GLP-1口服小分子药物开发进展

纵览GLP-1口服小分子开发进展，就能感受到Pfizer的“伤”，最早开发，最早结束，一败再败。

Danuglipron 与Lotiglipron是一对难兄难弟。2017-10，Pfizer率先推进Danuglipron 的Ⅰ期临床，也成为了最早开展GLP-1口服小分子激动剂的企业。2019-11，由合作方Sosei Heptare筛选出的Lotiglipron也启动Ⅰ期临床，历经三年，在2022-9发布了Ⅰ期数据，一年之后就因为药物相互作用和转氨酶升高等结果被砍管线。在2023-5发布的Ⅱb期临床试验结果中，120mg组停药比例高达34%，如今的砍线厄运早有预兆。

至此，原本双雄争霸的口服小分子中后期管线，现在只剩下Lilly的Orforglipron领跑。32周减重15%的成绩够打，如果Ⅲ临床能够更好验证安全性的问题，有望成为首个上市的口服小分子GLP-1减肥药。Truist Securities制药分析师Joon Lee认为：“Lilly的Orforglipron的综合表现似乎是最好的。虽然距离商业化可能还需要数年时间，但它可能使Lilly公司小分子口服减肥药的开发上领先Novo Nordisk。”

当然，除了每日1次的Danuglipron，Pfizer也可以放弃自研项目，转而通过收购实现弯道超车。毕竟Orforglipron也是Lilly从Roche旗下的Chugai买来的；同样在GLP-1上接连遭遇失败的AZ，也选择了引进的路线，最终和中国的Biotech企业诚益生物就口服小分子GLP-1药物ECC5004达成$2.01Bn独家合作。但无论哪种方式，获批的前提要显著提高安全性，才能创造出价值空间。

口服减肥药开发之难

与注射用相比，口服药物有着天然优势，给药方式更便捷，患者依从性也更高，特别是对于有注射恐惧的患者来说。

图5. Novo Nordisk开发的Rybelsus

口服肽类减肥药本身具有极高的开发门槛，多肽类药物渗透性差、易被胃肠道中的蛋白酶降解，多肽分子能顺利从胃肠道被吸收抵达系统循环，需在避免降解的条件下通过肠上皮细胞，然后递送到淋巴系统或血管中，这个过程需要规避多种结构和功能障碍。

图6. 肠道结构示意图以及对口服多肽吸收的挑战

虽然Novo Nordisk已开发出口服版司美格鲁肽Rybelsus，但口服肽类药物对服药时间、饮食有诸多限制，用药需要空腹禁水等。虽然这种肽类药物使用特殊制剂SNAC来增加胃上皮吸收，以提高口服生物利用度，但是生物利用度也只有0.4~1%左右。

由于递送技术的不完美导致多肽口服药物生物利用度不高，最终能发挥疗效的活性药物量极具不稳定性，能成功破局多肽口服制剂的企业只是少数，而且口服多肽一般采用大剂量，而今年起司美格鲁肽和替尔泊肽产能不足，原料药也将优先供给小剂量的注射版本，口服版本产能将更加受限。

小分子GLP-1-RA优势非常明显，既能避开多肽口服技术瓶颈，又能提高患者依从性。产能方面，小分子药物大多数是通过液相合成，在产能上没有固相多肽合成的限制；成本方面，小分子药物的原料，生产PMI（Process Mass Intensity）比多肽具有明显优势，因此成本也要比多肽低。因此，口服小分子如能成功开发，也将拥有一部分受众。

但口服多肽开发难，小分子开发其实也不简单，关键就在于安全性的问题。

GLP-1药物通常是经过改造的人源GLP-1分子，也就是生物体本身产生的分子，通常还使用氨基酸替换、引入脂肪酸链等手段降低免疫原性，所以安全性相对可控。从全球研发来看，多肽管线产品未能通过临床Ⅰ期研究的情况极为罕见。

而小分子药物需要从头设计、从头筛选，对于人体本身来说是个全新分子物质，在人体内容易产生何种反应不得而知，因此存在安全性盲盒。一旦治疗效果不佳或者安全性出现问题，那么意味着小分子减肥药的竞争将会处于劣势地位。

这不，Pfizer和Lilly的口服小分子就遇到了安全性问题。因此，另辟蹊径的门槛、成本和风险也是需要平衡的。

结语

折去左膀右臂的Pfizer，在GLP-1小分子赛道上还剩下两兵：一是重头再来的1日1次Danuglipron，继续推进药代动力学研究；另一个是与Sosei Heptares合作的另一款口服小分子 GLP-1 受体激动剂PF-06954522，2023-11-6宣布已推进至Ⅰ期临床，由Pfizer科学家与Sosei开展的多靶点研究合作中发现，利用Sosei专有的StaR®（稳定受体）技术，是近期Pfzier披露的2023 年第三季度业绩中的内科重点管线药物之一。