败绩接二连三，小分子GLP-1的理想与现实

2023-12-04 13:46

氨基观察

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作为划时代的药物，GLP-1成为药王只是时间问题，全球药企争相布局。国内方面，目前包括信达生物、恒瑞医药、华东医药、爱美客等药企均已入局。

火热内卷的另一面是，围绕GLP-1的升级赛早已打响，小分子药物研发如火如荼。

毕竟，看起来无论是在稳定性还是药代动力学特性方面，小分子药物都应该比多肽类似物更有优势，尤其是在口服制剂的开发方面。

但“理想”与“现实”之间，还有许多问题需要攻克。首当其冲的就是安全性问题，即便是大药厂辉瑞，也在这方面接连翻车。这，无疑给所有药企带来警示。

/ 01 / 小分子GLP-1的理想

内源性多肽GLP-1化学合成类似物的本质缺陷——稳定性太差。这是几乎所有多肽药物在开发过程中所要面临的共同问题。

不得已，药物设计者通过不同类型的化学修饰，诸如N-甲基化、脂化、环化、氨基酸替换、手性翻转等化学修饰，提高多肽分子的稳定性和半衰期。

例如liraglutide, semaglutide和tirzepatide，都在赖氨酸侧链偶联了长链脂肪酸，从而增加多肽分子与白蛋白的结合，并延长半衰期，优化药代动力学特性。

虽然注射剂已经在很大程度上解决了稳定性差的问题，但口服制剂依然存在隐忧。口服制剂的生物利用度与注射制剂之间仍然有着云泥之别。掣肘于个位数的口服生物利用度，市场颇为期待小分子药物。

当然，传统的多肽药物，更大的弊端在于其成本和产能劣势。受限于产业端的桎梏，诺和诺德的semaglutide有两大弊端：一是价格昂贵，二是产能不足。相对来说，后者是商业化放量的最大制约因素。毕竟，虽然价格昂贵，但semaglutide在全球都处于严重供不应求状态。

而小分子药物并不存在这些烦恼。小分子药物大多数是通过液相合成，在产能上没有固相多肽合成的限制。而且小分子药物的原料，生产PMI（Process Mass Intensity）比多肽具有明显优势，因此成本也要比多肽低。

也正因此，部分药企积极布局小分子GLP-1。但从辉瑞的遭遇来看，现实依然是非常严峻的。

/ 02 / 辉瑞映射的现实

在小分子GLP-1领域，辉瑞接连遭遇败战。

围绕该领域，辉瑞做下双重布局，分别是Lotiglipron和Danuglipron。

今年6月26日，辉瑞宣布放弃Lotiglipron，继续推进Danuglipron。核心原因在于，Lotiglipron的安全性遭遇了巨大挑战。在2期临床试验中，入组受试者的转氨酶（肝功能受损）升高的测量结果。并且，从1期的药代动力数据来看，Lotiglipron也并不乐观。也正因此，辉瑞选择及时止损。

但遗憾的是，Danuglipron似乎也难以避免安全性问题。

12月1日，辉瑞公布Danuglipron治疗肥胖2b期临床的最新数据。虽然该试验确实达到了体重有统计学意义变化的主要终点，但不良事件发生率很高。

具体来看，高达73%的患者出现恶心，47%的患者出现呕吐，还有25%的患者出现腹泻。相比于安慰剂，治疗组停止治疗的比例超过50%，严重限制了Danuglipron的临床潜力。

不得已，辉瑞表示，每天两次的Danuglipron “不会进入III期研究”，该药物的未来开发现在将集中在每日一次的形式上，数据将在2024年上半年公布。

但安全性是否能够得到改善，依然是Danuglipron需要给出的答案。

事实上，业内对于小分子在安全性问题方面存在挑战是有一定“预期”的。

多肽通常是起源于内源性物质，也就是生物体本身产生的分子，例如胰高血糖素，所以安全性相对可控。从全球研发来看，多肽管线产品未能通过临床1期研究的情况极为罕见。

而小分子药物通常从头设计，在人体内容易产生何种反应不得而知，因此存在安全性盲盒。一旦治疗效果不佳或者安全性出现问题，那么意味着小分子减肥药的竞争将会处于劣势地位。辉瑞目前显然遇到了这一问题。

/ 03 / 未来谁能突围

辉瑞在小分子GLP-1领域的接连失败，无疑给所有药企敲响了警钟。

作为最早入局小分子GLP-1的药企之一，辉瑞起了个大早，却可能赶个晚集。在这场小分子GLP-1的竞争中，礼来已经领先。

礼来的小分子GLP-1受体激动剂orforglipron，目前正在进行3期的肥胖症研究。与此同时，后来者也在加速向前。