华东医药意向终止小分子口服GLP-1药物

2023-12-27 15:37

快讯

千军万马过独木桥，能成功的注定是少数。近期小分子GLP-1入局者正面临着研发风险，今年以来，先是Pfizer先后砍掉Lotiglipron和1日2次的Danuglipron，受Pfizer的商业动作影响，近期各家企业管线坏消息密集发出，2023-12-18，硕迪生物小分子GLP-1受体激动剂GSBR-1290 IIa期临床数据读出不符预期，股价大跌43%。近日，又有管线传出终止消息。

vTv Therapeutics在一份文件中表示，其子公司vTv Therapeutics LLC已于2023-12-18收到华东医药的通知：有意终止合作开发口服GLP-1受体激动剂小分子创新药TTP273片。vTv Therapeutics表示，在双方协商并敲定终止协议后，该协议的终止才会生效。

图1. vTv Therapeutic发布文件截图

同步启动，临床落后

实际上，TTP273算是口服小分子激动剂的“老兵”了，从其临床进展来看早已出现端倪，终止也在预料之中。

2017-12，华东医药以以$33Mn许可费外加里程碑付款与vTv达成合作协议，获得了TTP273在中国、澳大利亚等16个国家和地区的商业化许可。华东医药分别于2018年和2019年开展了TTP273的Ⅰ期和Ⅱ期临床，原本预计研发时间3-4年。2020-9华东医药还授予韩国Daewon在韩国的独家开发、生产及商业化权利。

无奈，尽管从时间线来看TTP273与Lilly的Orforglipron和Pfizer的Lotiglipron和Danuglipron启动临床的时间相近，但研发进展并不尽如人意，时隔三年还中国地区还未有临床数据披露，就迎来了终止合作。

图2. GLP-1明星临床管线进展一览图

vTv Therapeutics LLC利用其小分子药物研发平台“TTP Translational Technology®” 发现的小分子GLP-1激动剂，在美国已完成IIb期临床研究。

从披露的临床数据来看，尽管TTP273临床使用的安全性可能尚可，但获益却十分有限。2017年的EASD年会上，该公司宣布Ⅱ期临床达到预期目标（HbA1c和体重变化）：安全性方面，药物耐受性良好，TTP-273治疗臂未出现相同作用机制的多肽类药物常见的呕吐不良事件，恶心发生率也比安慰剂组低（7.3%vs 3.4% QPM vs 5.0%BID）。

图3. TTP-273 Ⅱ期临床数据

另外还提出了基于体重和较低剂量的子集数据，对于体重≥100kg的人群，给予低剂量（150mgQPM）的患者3月时相对基线的HbA1c降低值比安慰剂患者低1.4%，体重降低的数值比安慰剂患者低2.47kg。

图4. TTP-273 Ⅱ期临床数据

整体数据与已上市的利拉鲁肽、利西拉肽、艾塞那肽缓释制剂相似，但TTP273的剂量达到了150mg。放在2017年赛道没有这么卷的时候可能能打，放在现在这个GLP-1大卷的时间点，既比不过同细分赛道的Orforglipron，又干不过注射版本的司美格鲁肽和替尔泊肽，属实也没有开发下去的必要。

因此，华东医药汲取经验，果断开启了自研之路开发了HDM1002，目前也已进入了临床Ⅰ期。

同步启动，临床落后

肽研社团队共统计27个GLP-1小分子在研药物（含终止），其中进入临床的药物共有19个。

表1：小分子GLP-1激动剂管线一览表

27个药物管线中，在研企业国家分布方面，中国企业管线最多，共14个占比52%，一定程度可以看出中国地区Biotech认为小分子GLP-1药物是实现弯道超车的好机会；美国企业管线共10个，占比37%；此外，丹麦、韩国、英国各有1个管线。

进入临床的19个药物管线中，只有Lilly的Orforglipron成功挺进Ⅲ期；进入Ⅱ期管线的药物共有5个，分别是齐鲁锐格的RGT-075、闻泰医药的VCT220、德睿智药的MDR-001、恒瑞的HRS-7535和硕迪生物的GSBR-1290。

图5. GLP-1小分子激动剂管线情况

申报适应症方面，双适应症（2型糖尿病+肥胖）申报为11个，占比最大；2型糖尿病单适应症申报为9个；申报NASH适应症有3个（含终止）；NASH+肥胖为2个；Carmot Therepeutics的CT-859适应症为纤维化、肝细胞癌、NASH；众生睿创生物的RAY-002适应症为T2D+肥胖+NASH。