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文章背景简介   

BACKGROUND INTRODUCTION

肿瘤的高度复杂性和异质性一直阻碍着有效的癌症治疗，因此，新兴的研究方向开始着重于挖掘和利用各类实体瘤所具有的共性。其中，肿瘤细胞、免疫细胞和细胞外基质（ECM）所组成的肿瘤微环境（TME）已被广泛认为对于肿瘤的生长、代谢和转移及治疗的效果有着至关重要的作用。

肿瘤微环境(Tumor Microenvironment，TME)是指围绕肿瘤细胞的细胞和结构网络。TME主要由细胞和细胞外成分组成。细胞成分主要由造血免疫细胞(巨噬细胞(TAM)，T细胞，B细胞，NK细胞，树突状细胞(DC)和骨髓来源细胞((MDSC))和常驻基质细胞(成纤维细胞(CAF)，内皮细胞(EC)等)组成。细胞外成分由细胞外基质(ECM)和细胞分泌的蛋白质(细胞因子，生长因子等)构成。

由于肿瘤发生发展及治疗时TME会产生多种相关变化，人们围绕肿瘤微环境探索了很多肿瘤治疗策略，如产生氧以缓解缺氧，通过pH/氧化还原来增强药物递送治疗的特异性等。尽管TME调控正在蓬勃发展，但大多数都集中在化学相关或其生化特征上，很少探索其实体瘤相关的内在物理特征。

纳豆激酶（Nattokinase）是纳豆发酵过程中由枯草芽孢杆菌产生的一种丝氨酸蛋白酶，通常认为具有溶解血栓、降低血液粘度的作用。

2023年4月，苏州大学医学院的Yujuan Zhang等人在《ACS Nano》（JCR Q1一区, IF=17.1）上发表了题为“Nattokinase-Mediated Regulation of Tumor Physical Microenvironment to Enhance Chemotherapy, Radiotherapy, and CAR-T Therapy of Solid Tumor. ”的文章。在这项研究中，研究者们将介导纳豆激酶（NKase）介导到肿瘤微环境中，分析其对于实体瘤放疗、化疗与CAR-T治疗时的内在物理特征及变化情况。

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所用到的主要方法

METHODS   

1、流式细胞术

2、活体荧光成像

3、MTT 实验

4、Western blot实验

5、H&E染色切片

6、共聚焦显微镜

7、免疫沉淀法

8、CAR-T细胞治疗

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文章主要内容摘要

ABSTRACT 

实体瘤的治疗一直受到肿瘤物理微环境（TME）的阻碍，其特点是细胞外基质（ECM）微结构紧凑且具刚性。本文引入了具有溶栓活性的纳豆激酶（NKase），用以调节肿瘤物理微环境，从而提高各种治疗方法的效果。

瘤内注射 NKase 不仅能降解 ECM 的主要成分纤维粘连蛋白，还能抑制癌相关的成纤维细胞（CAFs）产生纤维化，从而降低肿瘤硬度、增强灌注效率和减缓缺氧情况。NKase 介导的 TME 调节可显著促进治疗药物在肿瘤内的蓄积情况，从而在不产生副作用的情况下实现高效化疗的目的。

此外，瘤内注射 NKase 还能增强基于放射增敏剂的肿瘤放疗，这可能与 NKase 处理的肿瘤中氧饱和度水平升高有关。

此外，本研究还建立了异种移植的人乳腺 MDB-MA-231 肿瘤模型，以评估 NKase 对嵌合抗原受体（CAR）-T 细胞疗法的影响，结果表明 NKase 的预处理可促进 CAR-T 细胞浸润肿瘤，从而有利于抑制肿瘤。

这些研究结果表明，NKase调控肿瘤微环境有望成为一种肿瘤治疗手段，提高实体瘤的各种治疗效果。

简言之，本文的主要研究内容有：

1、实体瘤内部注射NKase，有效降解纤维粘连蛋白，抑制成纤维细胞纤维化。

2、NKase促进药物在实体瘤内部的积蓄能力，提高治疗效率。

3、NKase介导后，实体瘤硬度降低，溶氧水平上升，灌注能力增加。

4、在TME调节能力的作用下，NKase预处理有效增强了PPAD纳米粒子的肿瘤积蓄能力，提升了还原性敏感化疗的疗效。

5、在TME调节能力的作用下，NKase能够促进系统给药的CAR-T细胞的肿瘤浸润，有效抑制实体瘤。

       原文标题 : 纳豆激酶可以调节肿瘤微环境，增强实体瘤的放疗、化疗及CAR-T治疗效果