新的研究表明 ATP8B1 蛋白对维持细胞膜的平衡有多么重要。

奥尔胡斯大学

11月21日消息

在一项发表在《自然-通讯》（Nature Communications）杂志上的综合研究中，丹麦奥尔胡斯大学（Aarhus University，AU）的研究人员研究了 ATP8B1 蛋白的结构、功能和作用机制，该蛋白翻转细胞膜中的脂质分子，在胆汁生物合成中发挥关键作用。重要的是，ATP8B1 也已成为阿尔茨海默病复原力的遗传标志物。这些结果为与胆汁稳态失调和神经退行性疾病相关的疾病的治疗干预提供了新的可能性。

研究于2023年11月18日发表在《Nature Communications》（最新影响因子：16.6）杂志上

脂质是细胞膜的主要成分，是脂质双分子层。脂质分布极不均匀，它是不对称的，内外层脂质成分不同。这种不对称性对多种细胞功能至关重要，从维持细胞膜稳态到实现细胞信号传导以及在细胞膜上或跨膜上的许多其他生理过程。

P4-ATPases，也被称为翻转酶，是创造和维持这种脂质不对称的关键因素。这些酶通过 ATP 水解将脂质从外叶（胞外）转移到内叶（胞质），并确保脂质的正确分布。特别是 ATP8B1-CDC50A 翻转酶复合体是当前研究的目标，并取得了几个新的突破性发现。

ATP8B1 翻转酶的功能对于调节胆汁生产至关重要，而胆汁是我们消化系统中的一种重要物质，但胆汁生产中肝细胞之间的直接联系尚不清楚。此外，最近的研究已经发现，ATP8B1 基因调节区内的基因变异与阿尔茨海默病的复原力之间存在很强的关联性。有趣的是，ATP8B4 翻转酶的密切相关的功能损害突变是阿尔茨海默病的相反的重要危险因素。因此，了解 ATP8B1 与这些过程和病理学之间的联系是非常有价值的。

在这项新的研究中，研究团队采用了最先进的低温电子显微镜技术，捕获了与脂质转运相关的九种不同状态，并确定了这些状态的结构，分辨率为 2.4-3.1 Å。这些结构洞察，结合功能和计算研究，揭示了人类 ATP8B1-CDC50A 翻转酶复合体的内部工作机制以及它如何受到被称为磷脂酰肌醇（PIP）的特定调节脂质的精细调节。

低温电子显微镜结构(白色轮廓)和ATP8B1- CDC50A复合体(各种颜色的ATP8B1，品红色的CDC50)的活性形式的结构，“被捕获”的脂质从膜的外部运输到膜的内部(淡蓝色分子结合在跨膜域的中间)

这些发现为更深入了解脂质翻转酶的运作方式以及它们在细胞过程和调节中发挥的复杂作用打开了大门。重要的是，该研究还解决了早期关于 ATP8B1 转运底物的分歧。

值得注意的是，ATP8B1-CDC50 的功能无论是上调还是下调都可能对药物发现具有潜在的兴趣，这项研究还揭示了针对这些应用的关键信息。

创立于1928年的丹麦奥尔胡斯大学

参考文献

Source：Aarhus University

New research shows how important protein keeps our cell membranes in balance

Reference：

Dieudonné, T., Kümmerer, F., Laursen, M.J. et al. Activation and substrate specificity of the human P4-ATPase ATP8B1. Nat Commun 14, 7492 (2023). https://doi.org/10.1038/s41467-023-42828-9

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       原文标题 : 新的研究表明一种蛋白对维持细胞膜的平衡有多么重要