一个跨学科研究小组开发了能够选择性地结合到激活的星形胶质细胞和小胶质细胞的纳米粒，并发现阿尔茨海默病和衰老都强烈影响纳米粒穿越血脑屏障的能力。

伊利诺伊大学基因组生物学研究所

1月2日消息

阿尔茨海默病（AD）等神经退行性疾病影响着全球超过 2.7 亿人。AD 是失智症的主要原因，由于海马体神经元萎缩而导致记忆丧失，海马体是大脑中调节学习和记忆的部分。设计用于携带药物的纳米粒已经成为治疗不同疾病的策略，但在神经退行性疾病的背景下，许多研究都集中在开发使纳米粒穿过血脑屏障（BBB）并进入大脑目标区域的策略上。

在一项新的研究中，伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校（University of Illinois Urbana-Champaign，UIUC）的跨学科研究小组开发了能够选择性地结合到激活的星形胶质细胞和小胶质细胞的纳米粒，这些细胞介导了 AD 的大脑炎症，并发现 AD 和衰老都强烈影响纳米粒穿过 BBB 并定位到海马体的能力。研究结果于近日发表在《纳米快报》（Nano Letters）杂志上。

研究于2023年12月13日发表在《Nano Letters》（最新影响因子：10.8）杂志上

血脑屏障由大脑周围的血管网络组成，紧密调节哪些分子（包括药物）可以进入大脑。BBB 使携带药物的纳米粒难以进入大脑，尽管纳米粒可以防止药物被“冲走”，或在通过 BBB 时失去活性。然而，研究表明 BBB 随着 AD 和年龄的增长而减弱。这启发了由化学和生物分子工程教授 Joon Kong（M-CELS leader/EIRH/RBTE）和分子和综合生理学副教授 Hee Jung Chung（M-CELS）领导的研究小组，他们合成了一种纳米粒，可以利用这种受损的 BBB，并与 AD 患者海马体中的反应性星形胶质细胞和小胶质细胞特异性结合。

从左至右：Shengzhe Ding、Hyunjoon Kong、Hee Jung Chung、Ki Hyuk Lim 和 Hayden Noblet

“我认为人们忽略了血脑屏障的血管通透性是如何随 AD 病理改变的，” Kong 说，“我们认为，与其像其他人那样将肽或蛋白质放在纳米粒上，帮助它们穿透血脑屏障，不如让纳米粒足够小，以便它们可以利用渗漏的血脑屏障，并设计这些粒子，让它们以稳定的方式留在大脑中。”

纳米粒旨在与 CD44 结合，CD44 是一种由反应性星形胶质细胞和小胶质细胞产生的细胞表面蛋白，而不是神经元，特别是在神经炎症期间，这是海马体等 AD 患者脑区的标志。根据 Kong 的说法，纳米粒与这些表达 CD44 的细胞结合的优势是纳米粒在海马体中保留更长时间，而不是很快被清除。

研究人员将寻找 CD44 的纳米粒注射到老年和年轻的 AD 小鼠或健康小鼠体内。然后他们观察了纳米粒在海马体中的分布。

在阿尔茨海默病小鼠的海马体中，他们发现了高浓度的纳米粒，与年龄无关，尽管老年阿尔茨海默病小鼠的浓度高于年轻的阿尔茨海默病小鼠。研究人员说，这是可以预测的，并进一步证明了 AD 患者的血脑屏障被大大削弱。纳米粒不仅能够穿透血脑屏障，而且在注射后的至少 2 小时内，它们还能在海马体中保留更长时间，初步数据表明保留时间甚至更长。

在健康年轻小鼠的大脑中，没有发现纳米粒，这意味着它们的血脑屏障是完整的。然而，令研究小组惊讶的是，他们在健康老年小鼠的大脑中发现了大量的纳米粒，这表明 BBB 随着年龄的增长而明显减弱，即使在没有 AD 的小鼠中也是如此。

“这一发现令人惊讶，因为这项研究中的老年小鼠相当于大约 60 岁的人类年龄，” Zhong 说，“我们知道随着年龄的增长，血脑屏障会有一些渗漏，但我们认为纳米粒渗透到大脑中的情况比我们发现的要少得多。这突出表明，纳米粒穿过血脑屏障到达受 AD 影响的大脑深层区域具有年龄依赖性和疾病依赖性。”

“这项研究提供了宝贵的见解，有助于我们进一步了解纳米粒在衰老和阿尔茨海默病患者大脑中的转运，” Kong 实验室的研究生 Kai-Yu Huang 说，“这促使我们思考未来发展纳米药物载体的策略，以针对衰老相关大脑疾病不同阶段的炎症脑细胞。''

据研究人员称，下一步是尝试向纳米粒中添加候选药物，看看它们是否能改善 AD 小鼠模型的认知和记忆。他们还计划测量他们的纳米粒可以在大脑中保留多长时间，这有助于在未来为接受纳米粒治疗的患者提供更长时间和更稳定的药物输送。该团队希望这一发现将为未来如何设计用于治疗大脑内外疾病的药物载体提供指导。

“这不仅仅局限于大脑，因为这项技术可以用于其他疾病，而不仅仅是大脑疾病，” Zhong 说，“通过修饰纳米粒的表面部分，我们可以直接靶向不同的器官，只要我们知道这些器官内特定的靶向物质。纳米粒在医学中的应用具有广泛的创新性。”

创立于1867年的伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校

参考文献

Source：University of Illinois at Urbana-Champaign

Nanoparticle transport across the blood brain barrier increases with Alzheimer’s and age, study finds

Reference：

Tracy GC, Huang KY, Hong YT, Ding S, Noblet HA, Lim KH, Kim EC, Chung HJ, Kong H. Intracerebral Nanoparticle Transport Facilitated by Alzheimer Pathology and Age. Nano Lett. 2023 Dec 13;23(23):10971-10982. doi: 10.1021/acs.nanolett.3c03222. Epub 2023 Nov 22. PMID: 37991895.

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       原文标题 : 纳米粒穿越血脑屏障随着阿尔茨海默病和年龄的增长而增加