一项新研究发现，“疲惫”的免疫细胞——小胶质细胞可能会导致阿尔茨海默病。

洛克菲勒大学

1月9日消息

小鼠在两岁左右就进入了生命的暮年，大约相当于人类的八十岁。当研究人员将特定的突变引入小鼠体内，然后让它们变老时，小鼠会变得健忘且易怒，最终表现出阿尔茨海默病的迹象，就像许多老年人一样。

现在，发表在《免疫》（Immunity）杂志上的一项研究表明，当小鼠和人类患上阿尔茨海默病时，大脑的免疫细胞小胶质细胞会萎缩，而与阿尔茨海默病有关的关键基因变异 APOE4 可能会介导这些变化。

研究于2024年1月9日发表在《Immunity》（最新影响因子：32.4）杂志上

洛克菲勒大学 Leon Hess 教授 Sohail Tavazoie 博士说：“年老的小鼠，以及那些携带 APOE4 变异的小鼠，它们的大脑中有这些疲惫的免疫细胞，我们在人类数据集中发现了类似的现象。”研究小组将这类新的衰竭细胞命名为 TIM，即终末期炎性小胶质细胞（terminally inflammatory microglia）。TIM 已经失去了有效清除大脑斑块的能力，因此可能导致阿尔茨海默病。

这项研究还揭示了阿尔茨海默病的药物阿杜卡努单抗可能如何与大脑中的免疫细胞相互作用。“当携带 APOE4 变异的小鼠接受阿杜卡努单抗治疗时，我们发现它们的 TIM 恢复了一些功能，” Tavazoie 实验室的研究生 Alon Millet 说。

携带 APOE4 基因变异的个体更有可能在其脑组织（彩色小点）中形成 TIM（大蓝点），这可能在导致阿尔茨海默病中发挥关键作用

年龄与炎症

人类携带 APOE 基因的三种变异之一：APOE2、APOE3和APOE4。Tavazoie 实验室之前的工作已经证明，这些变异在人体如何应对从癌症到 COVID 等疾病方面发挥了关键作用，但阿尔茨海默病和 APOE4 之间的联系尤其明确：约 20% 的人携带 APOE4 变异，被认为是阿尔茨海默病的最强遗传风险因素之一。

Tavazoie、Millet 和 Jose Ledo（现在是南卡罗来纳医科大学的一名教员）花了四年时间开发了表达人类 APOE 变异的阿尔茨海默病小鼠模型，然后让它们变老，以便更好地了解当阿尔茨海默病形成时，APOE4 是如何影响它们的大脑的。“系统性地培育这些小鼠是一项重大任务，” Tavazoie 说， “这是一个正在进行的项目，Jose 和 Alon 的专业知识汇集在一起。”

然后，该团队建立了这些小鼠大脑免疫细胞的单细胞图谱，并确定了一群充满压力和炎症迹象的小胶质细胞，这些迹象以前从未被描述过。

携带 APOE4 的小鼠脑内 TIM 增多，而其他变异的小鼠脑内 TIM 相对较少。一旦他们知道要寻找什么，研究小组也开始在携带 APOE4 变异的患者捐赠的人脑组织中发现 TIM 。结果表明，APOE4 可能通过消耗大脑的免疫细胞来增加患阿尔茨海默病的风险。

研究人员还发现，用最近批准的阿尔茨海默病药物阿杜卡努单抗（aducanumab）治疗小鼠可以改善它们的状况，并使受损的 TIM 康复。有趣的是，该药物的效果在携带 APOE4 的小鼠中更为明显。虽然这样的初步发现不能立即应用于临床，“这可能是第一个提示，阿杜卡努单抗对不同的基因型有不同的作用，” Millet 说，“这是临床医生应该关注的问题。”

帮助免疫系统自我修复

一些研究人员怀疑，健康的免疫系统会在斑块在大脑中堆积之前清除它，当免疫系统失效，斑块堆积时就会发生阿尔茨海默病。根据这一理论，修复太累而无法工作的小胶质细胞可能会给大脑提供保护自己所需的动力。如果是这样，TIM 将是一个有希望的治疗靶点。

Millet 说：“ TIM 在这种炎症环境中浸润了多年，直到他们再也无法应对。如果我们能将它们恢复到健康状态，或许免疫系统就能控制阿尔茨海默病。”

在这方面，该团队现在将探索导致 TIM 形成的信号分子，着眼于促进药物的开发，以干扰这一过程，保持小胶质细胞的健康，并减少认知能力下降。从长远来看，这可能会导致一种新的阿尔茨海默病疗法。

该小组还将调查 TIM 是否存在于其他疾病中。Millet 怀疑，尽管 TIM 直到现在还没有被注意到，这些疲惫的免疫细胞也可能与大脑的其他疾病有关，从肿瘤到帕金森病。他说：“炎症导致 TIM 累积，所以我们看到的可能不是阿尔茨海默病特有的。”

"如果我们给它们足够的时间，大多数小胶质细胞可能最终成为 TIM。"

创立于1901年的洛克菲勒大学

参考文献

Source：Amsterdam University Medical Center

Different biological variants discovered in Alzheimer's disease

Reference：

Tijms, B.M., Vromen, E.M., Mjaavatten, O. et al. Cerebrospinal fluid proteomics in patients with Alzheimer’s disease reveals five molecular subtypes with distinct genetic risk profiles. Nat Aging (2024). https://doi.org/10.1038/s43587-023-00550-7

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       原文标题 : “疲惫”的免疫细胞可能会导致阿尔茨海默病