科学家们开发了一种新技术，可以阐明在神经元被正确和错误地激活或抑制时，许多脑部疾病中究竟发生了什么。

斯克里普斯研究所

1月23日消息

几十年来，科学家们通过观察不同组脑细胞何时开启，研究了人类和动物大脑中错综复杂的活动模式。然而，要理解大脑和相关疾病，同样重要的是知道这些神经元活动多久以及何时再次关闭。

如今，斯克里普斯研究所（Scripps Research）的科学家们已经开发出一种新技术，使他们能够追踪脑细胞在活动爆发后何时关闭，这一过程被称为抑制。这项技术近日发表在《神经元》（Neuron）杂志上，不仅提供了一种研究大脑正常功能的新方法，还提供了研究大脑“关闭开关”在正常行为以及抑郁症、创伤后应激障碍和阿尔茨海默病等疾病中可能出现故障的新方法。

研究于2024年1月23日发表在《Neuron》（最新影响因子：16.2）杂志上

“大家普遍认为，神经元的抑制是大脑调节活动的主要方式，”资深作者叶立博士说，他是 Scripps Research 的神经科学系教授和 Abide-Vividion 讲席教授，“科学家们一直在寻找一种更可追踪的方式来观察抑制，但直到现在，很少有人找到。”

为了开创这种新方法，叶立教授与 Scripps Research 的分子医学系教授 John Yates 合作。他们想要研究脑细胞在活跃放电（释放电荷将信息传递给周围的脑细胞）和停止放电时是如何变化的。科学家们利用光遗传学技术，利用光来控制细胞的活动，反复激活和抑制细胞。然后，他们测量了不同蛋白质及其修饰的水平和特征。他们发现一种蛋白质，丙酮酸脱氢酶（PDH），在脑细胞被抑制后立即发生了非常迅速的变化。

“当神经元放电时，需要大量的能量，而这种 PDH 蛋白参与了能量的产生，”叶立解释说，“但大脑真的想保存能量，所以当一个细胞被激活时，我们发现大脑会迅速关闭 PDH 蛋白。这比我们在基因表达中看到的任何情况都要快得多。”

研究人员发现，为了关闭 PDH，细胞向蛋白质中添加了称为磷酸盐的分子标签。叶立和他的同事发现，抗体只识别这种非活性的、磷酸化的 PDH （pPDH）形式。为了测试 pPDH 的水平是否可以作为脑细胞抑制的替代指标，叶立的团队使用这些抗体来测量被麻醉的小鼠的 pPDH。几乎整个大脑都被高水平的 pPDH 点亮，这正确地显示了在麻醉期间大脑的大部分是如何不活跃的。

小鼠被麻醉两小时后(右图)，小鼠脑细胞中磷酸化的PDH水平急剧上升，显示神经元受到抑制

研究小组还研究了动物暴露在强光下后关闭的 pPDH 水平。视觉皮层中负责视觉的脑细胞在暴露于光时 pPDH 水平较低（因为需要PDH的活性形式来给这些细胞提供信号能量），但在光关闭后，高水平的磷酸化蛋白立即增加。

叶立的团队还利用这项新技术研究了一个不太被了解的过程：大脑是如何在饭后关闭饥饿感的。他们展示了当小鼠开始进食时，与食欲相关的脑细胞是如何关闭的。这些发现可能有助于更好地理解食欲、肥胖和一些减肥药。更广泛地说，pPDH 抗体可以用于比较健康人群和各种脑部和代谢性疾病患者的脑细胞抑制水平。

“这项技术可以帮助我们回答很多问题，”叶立说，“如果大脑不能关闭细胞，或者它们的关闭速度比平时快或慢，会发生什么？神经元的抑制如何在不同的疾病中发挥作用？”

叶立和他的同事正在对 pPDH 的使用进行微调，但他们说，其他研究人员已经在使用这项技术，用于测量 pPDH 的抗体已经商业化。

创立于1924年的斯克里普斯研究所（美国最大的私营非营利性生物医学研究机构）

参考文献

Source：Scripps Research

New technology lets researchers track brain cells’ “off switches”

Reference：

Yang et al., Phosphorylation of pyruvate dehydrogenase inversely associates with neuronal activity, Neuron (2023),https://doi.org/10.1016/j.neuron.2023.12.015

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       原文标题 : 新技术使研究人员能够追踪脑细胞的“关闭开关”