通过消除大脑和胰腺中的蛋白质聚集来治疗疾病

2024-01-22 13:36

普渡大学的研究人员已经迈出了治疗阿尔茨海默病、帕金森病和2型糖尿病的第一步，他们创造了多种正在申请专利的化合物，这些化合物被证明可以抑制与这些疾病相关的蛋白质聚集。

普渡大学

1月18日消息

根据美国疾病控制和预防中心的数据，在大约 3,800 万美国糖尿病患者中，高达 95% 的人患有2型糖尿病，而在 2020 年，高达 580 万美国人患有阿尔茨海默病。帕金森病基金会报告称，近 100 万美国人患有帕金森病。

Jessica Sonia Fortin 博士是普渡大学（Purdue University）兽医学院基础医学、生理学和药理学的助理教授，也是普渡大学药物发现研究所的成员。她领导的团队致力于制备新的小分子化合物，并通过体外研究验证这些化合物可以抑制几种蛋白质的聚集。

蛋白质聚集在疾病中的作用

阿尔茨海默病和帕金森病是两种最常见的神经系统疾病。症状包括认知能力下降、运动障碍和过早死亡。2型糖尿病是一种内分泌疾病，可导致循环系统、神经系统和免疫系统紊乱。

这些疾病的发展有一个共同的特点：蛋白质（包括某些激素）聚集。

Fortin 说：“在2型糖尿病中，大约 70% 的病例与一种叫做胰岛淀粉样多肽（Islet amyloid polypeptide，IAPP）的激素有关，这种激素在胰腺中积累。阿尔茨海默病和帕金森病与脑部特定区域由 tau 蛋白和 α-突触核蛋白聚集的团块有关。”

“某些形式失智呆症的特点是大脑中聚集了 tau 蛋白和 α-突触核蛋白。2型糖尿病和神经退行性疾病之间也存在联系：最近的研究发现，胰腺和大脑中存在不止一种聚集蛋白，这表明这些畸形蛋白具有所谓的‘交叉种植’（ cross-seeding）效应。”

Fortin 说，目前治疗这些疾病的方法侧重于减轻症状。但她和她的同事们正在瞄准 IAPP, tau 蛋白和 α-突触核蛋白来治疗潜在的原因。她说，多靶点治疗方法将是治疗这些慢性疾病的最佳选择。

“我们的目标是提供小分子疗法，不仅可以防止聚集，还可以分解已经存在的团块，” Fortin 说，“然后身体可以消除这些副产物，这些化合物的双重作用可以阻止血管周围的血栓重新分布，这种重新分配的风险是颅内出血。”

研发治疗阿尔茨海默病和帕金森病的方法

Fortin 和她的同事们已经合成了一个具有相似化学结构的小分子化合物库，用于治疗阿尔茨海默病和帕金森病。他们测量了化合物在微摩尔水平上（即每升百万分之一摩尔）抑制蛋白质聚集的活性。

“两种化合物显著抑制了低聚物的形成，低聚物是具有相对较少重复单元的聚合物，” Fortin 说，“这些化合物能穿过血脑屏障，到达啮齿动物模型的大脑，这是向前迈出的一大步。它们阻止了由 α-突触核蛋白聚集形成的包涵体的形成，这是由我的合作者、布莱根妇女医院（Brigham and Women’s Hospital）和哈佛医学院（Harvard Medical School）的 Ulf Dettmer 进行的基于细胞的模型实验。我们正在寻求资金，以了解这些小分子低聚物终止剂的确切作用机制。”

Fortin 说，研究人员可以通过将这些普渡大学开发的化合物与乳糖、甘露醇和微晶纤维素等药物载体结合，沿着各种途径施用这些化合物。

Fortin 说：“这一策略有望成为阿尔茨海默病和帕金森病的下一步治疗方法。它也表现出对其他类似的神经退行性疾病的潜在适应性，如亨廷顿病、路易体失智、慢性创伤性脑病（CTE）和传染性海绵状脑病（TSE）。”

研发2型糖尿病的治疗方法

Fortin 和她的同事们发现了三种可以抑制 IAPP 形成的小分子化合物，IAPP 聚集在许多2型糖尿病患者的胰腺中。

“这些小分子在一小时后将 IAPP 的聚集量降低了约 25-100 微摩尔。它们还能抑制 IAPP 的低聚物形成，”Fortin说，“这些分子对猫科动物和人类形式的 IAPP 有效，可以进一步开发用于人类和猫科动物的糖尿病。它们对小鼠和大鼠的癌性 β 细胞系是无毒的。它们的作用机制仍在调查中。”