前言

在过去的十年里，美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）正在为实现尽快为患者提供新型治疗的目标做出努力。FDA使用了加速审批（AA）计划，该计划允许在临床研究中使用替代终点；而EMA则采用了有条件上市授权（CMA）途径，该途径寻求一种积极的效益-风险评估，使用不太全面的临床数据进行临时审批。这些途径为没有或仅有限治疗选择的严重疾病提供了更快的新治疗方法。

在过去的10年里，通过FDA的AA计划批准的43种肿瘤药物适应症得到了验证并转化为完全批准。而在同一时期，涉及一系列药物靶点和癌症类型的其他16项加速批准被撤回。在这16项最终被FDA撤销的加速批准中，有9个从未获得EMA授权；4个获得了EMA 的CMA批准，但最终被撤销；有3个获得了维持其授权的EMA CMA。

对这16项加速审批的撤销进行分析，撤销包括多种原因，如未能直接重现审批数据，这是一个总体上不太常见的原因；OS没有超越标准护理；由于审批试验设计不力而失败；以及风险与收益的变化。

未能重现审批数据

有两项因为此原因批准被撤销，即olaratumab联合阿霉素治疗软组织肉瘤以及atezolizumab联合紫杉醇治疗三阴性乳腺癌（TNBC）。尽管最初的试验结果被认为有利于治疗，但他们的验证性试验无法重现最初的发现。

对于支持olaratumab的AA/CMA的2期随机试验与其验证性3期试验之间的不一致，已经提出了各种解释。尽管2期试验基于无进展生存期（PFS）终点支持olaratumab与阿霉素联合治疗软组织肉瘤，该终点比单独使用阿霉素有11.8个月的生存优势，但ANNOUNCE试验发现总体生存率没有差异。

可以说，最初试验的开放标签设计导致了偏差，在最初研究时没有发现其重要性。潜在的偏倚包括早期筛选的阿霉素对照组患者接受的护理标准较差，导致随机接受阿霉素治疗的患者治疗不足。这一情况得到了以下事实的支持：在olaratumab组中，65名患者中有31人接受了全部8个阿霉素周期的给药；但在对照组中，因为各种原因，只有65名患者的17人接受了全部给药。虽然不能治愈，但阿霉素是治疗肉瘤最有效的药物，可以延长生存期。高停药率意味着用于控制患者的现有最佳治疗要少得多，几乎可以肯定会影响OS。在验证性3期试验中，治疗分配是隐藏的，减轻了对对照组随机化带来的偏倚。

OS没有超越标准护理

自从首次批准免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗转移性黑色素瘤以来，FDA和EMA经常有条件批准这些药物用于各种适应症。然而，并非所有ICI的有条件批准都已在验证性试验中获得批准。在某些情况下，接受总有效率（ORR）作为ICIs疗效的替代终点在一定程度上受到了长期响应的推动。这就形成了一种理想的观点，即反应持续时间越长，一小部分患者的生存率越高，生存曲线的尾部就会上升。

然而，总共31个FDA的ICIs授权中有8个以撤回告终；EMA向其中三家授予CMA，但三家均被撤回。尽管在有条件批准试验中，ICIs作为单一疗法具有活性，但将ICIs与以总生存率为终点的标准护理化疗进行比较时，验证性试验失败了。这并不是因为ICI没有重现导致其有条件批准的临床试验结果，而是因为曲线上较高的尾部并不能抵消单药ICI组早期死亡的惩罚。在曲线交叉之前，ICI组的早期存活率较低。现在这被认为是由于缺乏化疗，而不是ICI的不良影响，因为ICI与化疗联合使用时很少发生总生存曲线交叉。

试验设计失败

关于组蛋白脱乙酰酶抑制剂romidepsin和硫酸长春新碱脂质体注射液（VSLI），它们试图通过在早线治疗中寻求批准来扩大药物的有限适应症，但在设计不佳的上市后试验后撤销。

Romidepsin的验证性3期试验旨在扩大该药物的适应症，Romidepsin治疗外周T细胞淋巴瘤（PTCL）的原始AA是作为严重预处理疾病的单一疗法，并持续给药直到进展。由于缺乏随机对照，EMA未批准romidepsin用于PTCL。这项验证性试验将Romidepsin与CHOP（Ro-CHOP）联合作为化疗敏感性更强疾病的一线治疗，仅持续了六个周期。Romidepsin组的计划剂量减少了24%，联合方案的治疗突发不良事件导致停药（8.1%）、剂量减少（36.7%）和中断（62.9%）增加。此外，尽管随机化时根据国际预后指数（IDI）进行了分层，但该试验设计和患者特征的差异排除了romidepsin能为治疗难治性PTCL患者提供益处的评估。

事实上，最初的第二阶段研究中的持久反应表明了相反的情况，romidepsin在五个国家获得了批准。此外，由于romidepsin在皮肤T细胞淋巴瘤方面获得了FDA的全面批准，它已被广泛使用，并且仍然是国家综合癌症网络指南中PTCL的推荐治疗方案，反映了其原始AA的价值。  

风险收益的变化

尽管糟糕的试验设计和不及护理标准的失败会导致药物撤销，但在任何时候，这些疗法都没有被评估为造成比批准试验更大的伤害。相比之下，三种PI3K抑制剂——umbralisib、idelalisib和duvelisib——被批准用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）和几种淋巴瘤的AAs的撤销，突显了毒性特征和风险-效益变化如何改变临床效益的评估。事实上，这些退出甚至不是基于验证性试验，尽管idelalisib和duvelisib接受并保留了用于CLL和滤泡性淋巴瘤的EMA CMA，但umbralisib未获得EMA的授权。

PI3K抑制剂的撤销最初是由于支持其AAs的研究中对毒性的重新评估。值得注意的是，82–99.5%的患者在治疗期间至少经历过一次AE，在≧3级的AE中：umbrelasib为53.4%，idelalisb为54%，duvelisib为87%（DUO）和88.4%（DYNAMO）。最常见的≧3级的AE包括中性粒细胞减少、腹泻和感染。在DUO研究中，duvelisib组发生了19例致命AE，但只有4例被评估为研究药物相关；在DYNAMO研究中，17例死亡中只有5例被认为与治疗有关。

然而，对毒性的关注忽略了一个混杂因素，该因素经常影响对高毒性药物的评估，即高估了治疗效益。尽管三种PI3K抑制剂的撤销将焦点从疗效转移到了毒性，但毫无疑问，原始报告高估了它们的益处。最能说明问题的是DUO研究的结果，根据研究报告，在124名停止治疗的患者中，只有47名可以正确评估PFS，其中35人进展，12人死亡。在其他77名停止治疗的参与者，既没有进展，也没有死亡，但必须接受审查，其中55名因为不良事件，13名为受试者放弃，这是耐受性差或无效的指征。

众所周知，高水平的审查可能使PFS的估计无效，独立审查委员会（IRC）的评估仅部分纠正了这一结果。IRC评估没有改变atumumab对照组（9.7个月和9.9个月）的PFS估计值，但将duvelisib的PFS数字从17.6个月削减到13.3个月。

小结

从以上这些撤销加速审批的肿瘤药物的教训中，我们可以得到一些经验。正确评估风险收益至关重要，以及更认真地检查疗效大小的必要性。此外，确保替代终点真正成为总生存率的黄金标准并得到恰当评估仍然至关重要。当反应率较低时，必须注意反应的持续时间。还有在可能的情况下，应利用多个替代终点，包括在我们看来与总生存率相关的新终点。

尽管FDA的AA和EMA的CMA等项目的实施可能有不完善之处，但我们应该肯定它们对药物开发的总体积极贡献。正如伏尔泰所说，我们不应该让“完美成为优秀的敌人”。

参考文献：

1. Lessonsfrom withdrawn accelerated approvals in oncology. Nat Cancer. 2024 Jan 30

       原文标题 : 被FDA撤销加速审批肿瘤药物的经验教训