一项新研究通过解决线粒体的故障，在人类细胞中恢复了神经元与神经元的连接。

斯克里普斯研究所

1月25日消息

大脑中的神经细胞需要大量的能量才能存活，并保持与其他神经细胞之间的连接以进行通信。在阿尔茨海默病中，能量制造能力受到损害，神经细胞之间的连接（称为突触）最终会断开和凋谢，导致新的记忆减退和消失。

斯克里普斯研究所（Scripps Research）的一个研究团队现在已经确定了导致神经退行性疾病的脑细胞中的能量反应故障。研究人员发现，通过使用一种小分子来纠正发生在线粒体（细胞的主要能量生产者）中的故障，从人类阿尔茨海默病患者干细胞衍生的神经元模型中，许多神经元到神经元的连接被成功恢复。这些发现强调，改善线粒体代谢可能是阿尔茨海默病和相关疾病的一个有前途的治疗靶点。研究结果于近日发表在《先进科学》（Advanced Science）杂志上。

研究于2024年1月18日发表在《Advanced Science》（最新影响因子：15.1）杂志上

“我们认为如果我们可以修复线粒体的代谢活动，也许我们可以挽救能量的产生，”资深作者、医学博士 Stuart Lipton 博士说，他是 Step Family Foundation 讲席教授，斯克里普斯研究所的神经退行性疾病新药中心的创始联合主任，加州拉霍亚的临床神经科医生。

"在使用来自阿尔茨海默病患者的人类神经元时，保护能量水平足以挽救大量神经元连接。"

在这项新的研究中，Lipton 和他的团队发现，由于一个异常的氮（N）和氧（O）原子标签附着在硫（S）原子上，导致能量制造酶受阻，它们一起形成了一个功能失调的“SNO”酶。

这种反应被称为 S-亚硝基化，研究小组证明了这些反应在阿尔茨海默病脑神经元中发生了一种虚拟的“SNO风暴”。

Lipton 和他的同事们最初是通过比较人类大脑（从阿尔茨海默病患者的尸检中获得）和那些没有脑部疾病的人的大脑，发现了能量酶的“SNO标签”。

研究人员随后从有或没有导致阿尔茨海默病的基因突变的人的皮肤活检中提取干细胞，生成神经细胞。

然后，使用一系列代谢标签和氧测量装置，他们计算了细胞的能量生产，并确定了与对照组相比，阿尔茨海默病神经细胞的独特缺陷。

研究人员发现，这些神经元有一个被破坏的克氏循环（Krebs cycle，也称三羧酸循环，简称 TCA），这是线粒体中的细胞过程，产生了身体的大部分关键分子能量来源 ATP。

该团队在关键分子形成的步骤中找到了一个瓶颈（或障碍）：琥珀酸盐（Succinate），它驱动 ATP 的大部分后续生产。

在这项研究中，瓶颈抑制了线粒体产生维持神经元及其众多连接所需能量的能力。

研究人员假设，如果他们能够供应一些缺失的琥珀酸分子，他们可能能够恢复能量生产，本质上启动停滞的线粒体克氏循环。

由于琥珀酸盐不易进出细胞，他们使用了一种可以更好地穿过神经细胞膜的类似物。

这一策略奏效了，修复了多达四分之三已经丢失的突触，同时阻止了进一步的衰退。

“琥珀酸盐不是一种人们现在可以用作治疗的化合物，但它是原理证明，你可以重新激活克氏循环，” Lipton 说。

“这项研究的美妙之处在于，我们能够在来自阿尔茨海默病患者的活神经细胞中证明这一点，但我们仍然必须想出一个更好的化合物，以便开发一种有效的药物供人类服用。”

Lipton 有开发 FDA 批准的治疗阿尔茨海默病的药物的历史，如 Namenda （美金刚），他承认在这方面还需要做更多的工作，才能生产出另一种在人类身上既安全又有效的能量保存药物。他的实验室将继续以线粒体克氏循环作为一个有希望的治疗靶点，希望他们能够恢复阿尔茨海默病患者的神经元连接，从而阻止疾病进展，增强认知功能。

创立于1924年的斯克里普斯研究所

参考文献

Source：Scripps Research Institute

Re-energizing mitochondria to treat Alzheimer's disease

Reference：

A. Y. Andreyev, H. Yang, P.-T. Doulias, N. Dolatabadi, X. Zhang, M. Luevanos, M. Blanco, C. Baal, I. Putra, T. Nakamura, H. Ischiropoulos, S. R. Tannenbaum, S. A. Lipton, Metabolic Bypass Rescues Aberrant S-nitrosylation-Induced TCA Cycle Inhibition and Synapse Loss in Alzheimer's Disease Human Neurons. Adv. Sci. 2024, 2306469. https://doi.org/10.1002/advs.202306469

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       原文标题 : 重新激活线粒体治疗阿尔茨海默病