前言

银屑病是一种由T淋巴细胞介导的慢性炎症性疾病，影响全球2-3%的人口。它与角质形成细胞增殖异常有关，临床特征为红斑、界限清晰的丘疹和圆形斑块。大约75%的银屑病患者至少有一种合并症，其中银屑病关节炎最为常见。

银屑病是环境和遗传因素之间复杂相互作用的结果，涉及先天和适应性免疫系统的异常反应，导致皮肤损伤。在过去的15年中，研究已经表明TH17/ IL-17通路在银屑病的发病机制中起着主要作用，而炎症介质如IL-17、IL-23和肿瘤坏死因子（TNF）是治疗的关键靶点。

已获批的疗法

银屑病的治疗取决于疾病的类型、部位和程度。大多数局限性斑块型银屑病可以用局部糖皮质激素治疗，然而长期使用可能会因疗效丧失和皮肤萎缩而变得复杂。钙三烯（一种维生素D类似物）和他扎罗汀（一种视黄酸衍生物）也能有效治疗局限性银屑病。紫外线是许多广泛银屑病患者的有效治疗方法，但它可能会增加皮肤癌症的发病率，应谨慎应用于免疫功能低下的患者。

各种全身性药物可用于严重、广泛的银屑病。如甲氨蝶呤，尤其是对银屑病关节炎患者；有时也会使用其他免疫抑制剂，包括羟基脲、6-硫鸟嘌呤、硫唑嘌呤和环孢菌素。阿曲汀是一种口服类视黄醇，也可用于治疗严重的银屑病，但其受到致畸性的限制。阿普雷司特是一种口服磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂，已被批准用于银屑病和银屑病关节炎。

在过去的二十年里，靶向促炎细胞因子的多种生物制剂由于其强大的疗效和可接受的耐受性，已成为中重度斑块型银屑病的重要治疗选择。从2004年起，首批获批的生物药是抑制TNF的单克隆抗体，包括依那西普、英夫利昔单抗和阿达木单抗。自那以后，抑制TH17/IL-17途径的单克隆抗体也加入了市场，从2009年开始使用ustekinumab，一种IL-12和IL-23的抑制剂，靶向包括TH17/IL-18途径在内的多种TH细胞途径。靶向IL-17家族成员或其受体的几种单克隆抗体也已获得批准，包括secukinumab、ixekizumab和brodalumab，以及靶向IL-23的单克隆抗体，包括risankizumab、tildrakizumab和guselkumab。

新兴疗法

Deurefacitinib是酪氨酸激酶2（TYK2）的口服选择性抑制剂，分别于2022年和2023年被美国食品药品监督管理局（FDA）和欧盟批准用于治疗成人中重度斑块型银屑病。Deurefacitinib介导参与银屑病发病机制细胞因子的信号传导，这是唯一一种被批准的选择性靶向JAK激酶家族成员TYK2的疗法。JAK抑制剂也被批准用于其他免疫炎症性疾病，但有严重不良事件有关，FDA在所有JAK抑制剂的标签上都有黑框警告。而Deurefacitinib的作用机制与其他JAK抑制剂不同，因为它与变构位点而非ATP结合位点结合，其对TYK2的选择性可能会限制其副作用。因此，目前FDA在其标签中没有加入黑框警告。

在支持批准deurefacitinib的III期临床试验（POETYK PSORIASIS-1和POETYK-PSORIASIS-2）中，58%和53%的患者在第16周的银屑病面积和严重程度指数评分（PASI75）改善了75%或75%以上，而安慰剂组的改善率为13%和9%，而接受apremilast对照组的患者治疗改善率分别为35%和40%。此外，在第16周时，36%和27%的Deurefacitinib给药患者达到PASI90，而在接受apremilast治疗的患者中，这一比例分别为20%和18%。Deurefacitinib也显示出长期疗效，82%的患者在第24周达到PASI75，并维持到第52周。

武田正在开发另一种TYK2抑制剂TAK-279，用于治疗银屑病。TAK-279的IIb期临床试验的阳性结果于2022年11月公布。在第12周，与安慰剂（6%）相比，接受TAK-279的患者中有更大比例达到PASI75，5 mg、15 mg和30 mg剂量组分别为44%、68%和67%。第三阶段研究已于2023年10月开始。另一方面，Ventyx Biosciences基于II期试验结果停止了用于治疗银屑病的TYK2抑制剂VTX958的开发。在II期试验中，其达到了主要疗效终点，但疗效的大小没有达到期望的目标。

Bimekizumab（Bimzelx；UCB Pharma）是一种抑制TH17/IL-17通路的单克隆抗体，于2022年在欧盟和英国被批准用于治疗银屑病，2023年在美国被批准用于银屑病。与其他IL-17靶向单克隆抗体不同，Bimekizumab同时抑制IL-17A和IL-17F。

另一种正在开发中的抑制TH17/IL-17途径的潜在疗法是口服小分子IL-17抑制剂DC-806。2022年，DICE Therapeutics公布了DC-806治疗银屑病的I期试验的阳性数据，报告称高剂量组在4周时PASI比基线平均减少44%，而安慰剂组为13%。DICE于2023年被礼来公司以24亿美元收购，DC-806目前处于II期研究中。DC-853是一种口服的下一代化合物，与DC-806相比，其效力和代谢稳定性有所提高，目前处于I期研究中。

Union Therapeutics正在开发一种新一代高效PDE4抑制剂Orismilast。在一项IIa期研究中，与安慰剂相比，使用Orismilast治疗在第16周可显著改善PASI评分。此外，在健康受试者中，Orismilast的改良释放制剂显示出相似的药代动力学特性和较少的胃肠道副作用，后续开发将基于改良释放制剂。2023年报告的IIb期结果显示，40-49%的患者在第16周达到PASI75，而接受安慰剂治疗的患者为17%。没有发现新的安全信号，证实了PDE4抑制剂的良好安全性。 

另一种治疗银屑病的PDE4抑制剂是ME3183，它正在由Meiji Pharma开发。2023年8月，ME3183在二期试验中达到PASI75的主要终点。该疗法显示早期PASI改善，并显示出良好的耐受性。

JNJ-2113是一种IL-23受体的肽抑制剂，口服给药。在FRONTIER 1的 IIb期试验中达到了主要终点，37–79%接受不同剂量的JNJ-2113的患者在第16周达到PASI75，而接受安慰剂的患者为9%。

最后，用于治疗斑块型银屑病的口服TYK2/JAK1抑制剂TLL018-205（HighlightLL Pharma）的II期试验正在进行中。

银屑病药物的市场分析

在截至2023年6月的12个月内，全球银屑病药物市场价值约340亿美元，约占免疫疾病总市场的30%。美国仍然是银屑病疗法的主导国家市场，约占总销售额的78%、，在过去五年中，它以约18%的复合年增长率增长。

IL-23抑制剂risankizumab和guselkumab以约31%的市场份额主导美国银屑病市场，其次是IL-17抑制剂ixekizumab和secukinumab，约占23%l；TNF抑制剂占23%，ustekinumab占13%。Deurefacitinib是美国银屑病市场的最新进入者，根据BMS的数据，2023年第三季度，deucreacitinib在美国的销售额为6200万美元。自2022年9月批准以来，该疗法的接受率一直很低，主要是由于来源和报销有限；然而，随着人们对口服药物治疗越来越感兴趣，这种情况预计在未来几年会发生变化。

目前，全球银屑病市场的前景看起来很有希望，预计2023年至2030年的复合年增长率为8-10%。这一增长将主要由人口老龄化、几种新的口服疗法的引入以及政府提高银屑病防治意识举措的扩大推动。按照目前的增长速度，预计到2030年市场规模将达到580亿至670亿美元。

然而，随着阿达木单抗的生物仿制药进入美国市场，新疗法将受到越来越多生物仿制药的挑战。其他领先的生物制剂，包括ustekinumab、ixekizumab和secukinumab，将在不久的将来失去美国市场的排他性，也将面临生物仿制药的竞争。

参考文献：

1. The pipeline and market for psoriasis drugs. NatRev Drug Discov. 2024 Jan 31

       原文标题 : 银屑病药物的研发管线和市场