在一项新的研究中，研究人员发现了一种增强身体抗氧化反应的新方法，这对于保护细胞免受与许多神经退行性疾病有关的氧化应激至关重要。

西北大学国际纳米技术研究所

2月16日消息

由西北大学（Northwestern University，NU）和威斯康星大学麦迪逊分校（University of Wisconsin–Madison，UM-Madison）领导的研究人员介绍了一种开创性的方法，旨在对抗神经退行性疾病，如阿尔茨海默病、帕金森病和肌萎缩侧索硬化症（ALS）。

在这项新的研究中，研究人员发现了一种增强身体抗氧化反应的新方法，这对于保护细胞免受与许多神经退行性疾病有关的氧化应激至关重要。研究结果近日发表在《先进材料》（Advanced Materials）杂志上。

研究于2024年2月16日发表在《Advanced Materials》（最新影响因子：29.4）杂志上

     Nathan Gianneschi 是西北大学温伯格艺术与科学学院（Weinberg College of Arts and Sciences）的 Jacob & Rosaline Cohn 化学教授，也是国际纳米技术研究所（International Institute for Nanotechnolog，IIN）的成员，他与威斯康星大学麦迪逊分校药学院的 Jeffrey A. Johnson 和 Delinda A. Johnson 共同领导了这项研究。

在研究工作中的 Delinda A. Johnson  和 Jeffrey A. Johnson

针对神经退行性疾病

阿尔茨海默病，其特征是 β-淀粉样斑块和 tau 蛋白缠结的积累，帕金森病，以多巴胺能神经元的丧失和路易小体的存在而广为人知，肌萎缩性侧索硬化症（ALS），涉及运动神经元的退化，这些神经退行性疾病都有一个共同的线索，即氧化应激导致疾病病理。

这项研究的重点是破坏 Keap1/Nrf2 蛋白-蛋白相互作用（PPI）， PPI 在人体的抗氧化反应中起作用。通过选择性抑制 Nrf2 与 Keap1 的相互作用来防止 Nrf2 的降解，该研究有望减轻导致这些衰弱疾病的细胞损伤。

“在过去的二十年里，我们将 Nrf2 作为治疗神经退行性疾病的主要靶点，这种激活该通路的新方法为开发改善疾病的疗法带来了巨大的希望，” Jeffrey Johnson 说。

当前治疗方法的局限性

研究小组着手解决神经退行性疾病治疗中最具挑战性的一个方面：细胞内 PPI 的精确靶向。传统的方法，包括小分子抑制剂和基于肽的疗法，由于缺乏特异性、稳定性和细胞摄取而存在不足。

该研究引入了一种创新的解决方案：蛋白质样聚合物（PLP）是通过降冰片烯基肽单体的开环复分解聚合（ROMP）合成的高密度刷状大分子结构。这些球状的模拟蛋白质结构具有生物活性肽侧链，可以穿透细胞膜，表现出显著的稳定性和抗蛋白质水解。

这种靶向抑制 Keap1/Nrf2 PPI 的方法是一个重大的飞跃。通过阻止 Keap1 标记 Nrf2 降解，Nrf2 在细胞核中积累，激活抗氧化反应元件（Antioxidant Response Elemen, ARE）并驱动解毒和抗氧化基因的表达。这一机制有效地增强了细胞的抗氧化反应，为对抗许多神经退行性疾病中涉及的氧化应激提供了有效的治疗策略。

蛋白质是自然界的聚合物，在各个层面上控制着生物过程。这项新研究提出了使用现代精密聚合物制成的人工蛋白质，以干预和改变自然过程，为开发治疗方法提供了新的途径

类蛋白质聚合物背后的创新

由 Gianneschi 的团队开发的 PLP 可能代表着在阻止或逆转损害方面的重大突破，为改善治疗和结果带来了希望。

该团队的研究聚焦于激活对人体抗氧化反应至关重要的过程的挑战，提供了一种新的解决方案。该团队提供了一种强大的、选择性的方法，可以增强细胞保护，并为包括神经退行性疾病在内的一系列疾病提供了一种有希望的治疗策略。

“通过现代聚合物化学，我们可以开始考虑模拟复杂的蛋白质，” Gianneschi 说，“前景在于开发出一种新的治疗方法设计模式。这可能是解决阿尔茨海默病和帕金森病等传统方法难以解决的疾病的一种方法。”

这种方法不仅代表了靶向转录因子和无序蛋白的重大进步，而且还展示了 PLP 技术的多功能性和革命性治疗发展的潜力。该技术在抑制 Keap1/Nrf2 相互作用方面的模块化和有效性强调了其作为治疗药物的潜力，同时也作为研究这些过程的生物化学工具。

思想的合作

Gianneschi 的团队与跨学科专家密切合作，突出了研究的协作性质，说明了将材料科学与细胞生物学结合起来解决复杂医学挑战的丰富潜力。

Jeffrey Johnson 说：“ Gianneschi 教授和他的同事联系我们，建议将这种新颖的 PLP 技术用于神经退行性疾病，因为我们之前在阿尔茨海默病、帕金森病、ALS 和亨廷顿病的模型中研究了 Nrf2。我们从未听说过这种激活 Nrf2 的方法，并立即同意发起这项合作努力，从而产生了大量数据并发表了这篇文章。”

这种伙伴关系强调了跨学科研究在开发新的治疗方式方面的重要性。

国际纳米技术研究所由西北大学于2000年成立。它是美国首家此类研究所，也是世界上首屈一指的纳米科学研究中心之一

影响

随着这项创新技术的发展，Gianneschi 和他在国际纳米技术研究所和威斯康星大学麦迪逊分校约翰逊实验室的同事们不仅推动了药物化学领域的发展，而且还开辟了对抗当今社会面临的一些最具挑战性和破坏性的神经退行性疾病的新途径。随着这项研究的临床应用，它可能很快为那些患有氧化应激疾病如阿尔茨海默病和帕金森病的人带来新的希望。

Gianneschi 说：“通过在单纳米尺度上控制材料，我们为对抗比以往更普遍但仍然无法治愈的疾病开辟了新的可能性。这项研究仅仅是个开始。随着我们继续探索和扩大大分子药物的开发，我们对这些可能性感到兴奋，这些药物能够使用我们的 PLP 平台模拟蛋白质的某些方面。”

创立于1851年的美国西北大学

创立于1848年的威斯康星大学麦迪逊分校

“不可成药”（Undruggable）在医学领域，特别是在药物研发和蛋白质靶向治疗中，指的是那些传统上被认为难以或不可能通过小分子药物来有效靶向的蛋白质。这些蛋白质通常由于它们的结构特性、所处的环境或与其他分子的相互作用而难以成药。然而，随着科学技术的进步，特别是生物技术和药物设计领域的发展，一些曾经被认为是“不可成药”的蛋白质现在可能有了新的靶向策略或治疗方法。

参考文献

Source：Northwestern University

Breakthrough in Targeting ‘Undruggable’ Proteins Promises New Horizon for Neurodegenerative Disease Treatment

Reference：

K. P. Carrow, H. L. Hamilton, M. P. Hopps, Y. Li, B. Qiao, N. C. Payne, M. P. Thompson, X. Zhang, A. Magassa, M. Fattah, S. Agarwal, M. P. Vincent, M. Buyanova, P. A. Bertin, R. Mazitschek, M. Olvera de la Cruz, D. A. Johnson, J. A. Johnson, N. C. Gianneschi, Inhibiting the Keap1/Nrf2 Protein-Protein Interaction with Protein-Like Polymers. Adv. Mater. 2024, 2311467. https://doi.org/10.1002/adma.202311467

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       原文标题 : 靶向“不可成药”蛋白质有望成为治疗神经退行性疾病的新方法