早在症状出现之前，阿尔茨海默病就悄悄地破坏了大脑，现在科学家们对这些变化的多米诺骨牌序列有了新的线索，这可能是将来干预的一个潜在窗口。

《医学快讯》

2月22日消息

首都医科大学（Capital Medical University，CMU）宣武医院神经疾病高创中心贾建平教授团队的一项大型研究对中老年人进行了 20 年的跟踪调查，使用了常规的脑部扫描、脊髓穿刺和其他测试对与阿尔茨海默病相关的生物标志物进行了研究。

这是迄今为止世界上规模最大、随访时间最长的反映阿尔茨海默病诊断前生物标志物变化的纵向队列研究。

研究人员报告称，与那些认知健康的人相比，最终患上阿尔茨海默病的人在确诊前 18 年的脑脊液中含有更高水平的与阿尔茨海默病相关的蛋白质。然后，每隔几年，该研究就会检测到另一种所谓的酝酿问题的生物标志物，为这些异常如何累积提供了一个时间表。

研究结果于近日发表在《新英格兰医学杂志》（New England Journal of Medicine）上。论文题目“阿尔茨海默病前20年的生物标志物变化”（Biomarker Changes during 20 Years Preceding Alzheimer’s Disease）。

研究于2024年2月22日发表在《New England Journal of Medicine》（最新影响因子：158.5）杂志上

科学家们还不知道阿尔茨海默病是如何形成的。一个早期的标志是一种叫做 β-淀粉样蛋白（Aβ）的粘性蛋白质，随着时间的推移，它会形成堵塞大脑的斑块。Aβ 本身并不足以损害记忆，很多健康人的大脑中都含有大量的斑块。一种形成神经元杀伤性缠结的异常 tau 蛋白是几个共谋者之一。

这项研究的重要性“怎么强调都不为过”，哥伦比亚大学（Columbia University）阿尔茨海默病专家 Richard Mayeux 博士说，他没有参与这项研究。

他在一篇随附的社论中写道，“了解这些生理事件发生的时间至关重要”，这对测试治疗阿尔茨海默病的新方法至关重要，甚至可能最终预防阿尔茨海默病。

阿尔茨海默病是最常见的失智症。目前还没有治愈的方法。去年，一种名为 Leqembi 的药物成为首个获得批准的药物，有明确证据表明它可以减缓早期阿尔茨海默病的恶化，尽管效果只有几个月。

它的工作原理是清除一些粘稠的 Aβ。目前也正在对这种治疗方法进行测试，以观察在高风险人群出现症状之前接受治疗是否有可能推迟阿尔茨海默病的发病，还有一些针对 tau 蛋白的药物正在研发中。

宣武医院神经疾病高创中心（Innovation Center for Neurological Disorders）的研究人员将 648 名最终被诊断患有阿尔茨海默病的人和同样数量的健康人进行了比较。

      该研究结果显示，在阿尔茨海默病组与认知正常组的生物标志物出现差异的先后顺序和时间点分别为：Aβ（诊断前18年）、Aβ 42/40（诊断前14年）、p-tau 181（诊断前11年）、t-tau（诊断前10年）、NfL（诊断前9年）、海马萎缩（诊断前8年）、认知减退（诊断前6年）。

不同AD生物标志物变化的时间轨迹

该研究还发现随着认知功能衰退，阿尔茨海默病患者脑脊液中 Aβ42 和 Aβ42/40 的变化率最初明显加快，大约在简易精神状态量表（MMSE）分数为 25 和逻辑记忆分数为 11 时达到峰值。随后，尽管认知得分进一步下降，变化的速度逐渐放缓，揭示了认知水平和外周标志物之间的变化规律。

不同AD生物标志物随认知水平改变的变化速率

这是我国首次针对中老年人开展的大样本、长周期、重复脑脊液测量和脑影像学检查的 AD 诊断前标志物纵向队列研究，并在随访过程中对参与者的认知状况进行了综合评估。

这项研究涵盖了 AD 发展的整个过程，并提供了来自真实世界观察的结果，阐明了生物标志物的时间演变规律，改变了沿用家族性阿尔茨海默病（FAD）外周标志物出现时间来套用散发性阿尔茨海默病（SAD）的现状，为抗 AD 新药临床试验设计带来了新的理念。

创办于1960年的首都医科大学

参考文献

Source：Capital Medical University

Silent brain changes precede Alzheimer's. Researchers have new clues about which come first

Reference：

Jianping Jia et al, Biomarker Changes during 20 Years Preceding Alzheimer's Disease, New England Journal of Medicine (2024). DOI: 10.1056/NEJMoa2310168

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       原文标题 : 阿尔茨海默病无症状期哪种变化先出现？