从被狙击到被发起反击，百济神州出海专利攻防战

2024-03-19 14:32

氨基观察

关注

当出海成为必答题，专利之争正在成为越来越多药企躲不过的战争。

过去，以仿制见长的国内药企，更多是作为专利挑战者而被狙击；而当越来越多中国原研创新药走出国门，国内药企也正在经历从挑战者到被挑战者的转变，开启专利保卫战。

3月8日，百济神州宣布在美国对山德士及MSN公司提起了专利侵权诉讼。这是其对于后者向FDA提交泽布替尼仿制药上市申请（ANDA）、并挑战泽布替尼专利的回应。

至此，百济神州成为中国创新药史上一个独特的存在。因为泽布替尼的畅销，其既被海外大药企发以专利狙击，又被仿制药企巨头山德士、MSN发起专利挑战。

无论是药品创新，还是市场独占的巨大商业诱惑，专利制度引发的利益博弈将是永恒的议题。在美国，ANDA诉讼及被仿制企业提起的专利诉讼更是极为常见的商业策略，用以维护市场地位和阻挠竞争对手。

无论最终结果如何，百济神州正在经历的出海专利攻防战，都是一个值得国内创新药行业关注的样本。

/ 01 / BTK抑制剂争夺战

作为中国第一款出海美国成功的创新药，早在2019年，泽布替尼就在美国获批上市，此后适应症不断扩张、销售额持续上涨，2023年销售额更是达到13亿美元。

泽布替尼销售额的增长，必然意味着艾伯维的伊布替尼市场份额受到蚕食。

2022年在美国ASH大会上，百济神州公布的一项名为ALPINE的三期临床试验显示，在慢性淋巴细胞白血病 (CLL) /小淋巴细胞淋巴瘤 (SLL) 的头对头临床试验中，泽布替尼击败了伊布替尼。

在疗效上，与伊布替尼相比泽布替尼具有更好的ORR（78.3% vs. 62.5%），更高的OS率（97.0% vs. 92.7%）。在安全性上，泽布替尼组出现房颤/房扑的不良事件发生率显著降低（2.5% vs. 10.19%）。

2023年1月，凭借这一数据，泽布替尼获得FDA批准用于治疗CLL/SLL。在2023年的NCCN 治疗CLL/SLL指南中，泽布替尼的推荐级别已被置于伊布替尼之前。

一直以来，CLL/SLL都是伊布替尼的最为重要的适应症之一。这意味着，在这场BTK抑制剂的争夺战中，伊布替尼已经落了下风。

伊布替尼早已逐渐显露出颓势。自2013年上市以来，其凭借先发优势和大适应症，2021年销售额接近百亿美元。但伊布替尼在泽布替尼等的冲击下，2022年销售额首次出现下滑，2023年下滑更加剧烈。

除了伊布替尼遭受围剿，核心产品“药王”修美乐专利到期，市场份额正在被仿制药蚕食。这对于艾伯维来说，压力不可谓不大。

在这种情况下，艾伯维不得不发起反击。

去年6月15日，据彭博社消息，艾伯维一纸诉状将百济神州的泽布替尼诉至公堂，称其侵犯了伊布替尼的专利。

这并不意味着泽布替尼构成侵权，更多时候，专利战的开打，意味着一场拉锯战就此开始。

事实上，围绕BTK抑制剂，艾伯维做了诸多专利布局，且在不断扩大保护范围。早在2017年，阿斯利康的BTK抑制剂Calaquence获批治疗套细胞淋巴瘤后不久，艾伯维便起诉Calaquence侵犯了自己的专利。

但阿斯利康没有退却，在2018年对艾伯维提起了反诉讼，经过两年的拉锯后，艾伯维和阿斯利康最终达成了和解，Calaquence的销售并未受到影响。

面对艾伯维的狙击，百济神州也不会坐以待毙，其表示“将对所有此类专利侵权指控开展坚决的辩护”，但谁也无法预料到最终的结果将会如何。

/ 02 / 百济的反击

艾伯维起诉百济神州背后，意味着国内创新药企的实力，已经对海外同行构成了实质性威胁。

这既是商战，也是原研药与原研药之间的博弈。

而这一次，仿制药企想在上市之前挑战泽布替尼的部分专利无效，百济神州发起诉讼反击，则是仿制药与原研药之间的对决。

百济神州在公告中表示，山德士和MSN公司向FDA提交了ANDA申请，寻求FDA批准泽布替尼仿制药上市销售，并在ANDA申请中提交了IV段专利声明，挑战泽布替尼部分橙皮书专利无效/不可执行/不侵权，而百济神州则对此提起专利侵权诉讼。

关于百济神州的反击，还要从美国的药品专利链接制度说起，其核心分为4个版块，桔皮书制度、专利声明制度、遏制期制度以及首仿药独占期制度。

根据Hatch-Waxman法案，仿制药申请人在提交仿制药上市申请时，需依据桔皮书向FDA提交新药申请（ANDA）；专利声明则分为四种，1.被仿制药无专利；2.被仿制药专利已过期失效；3.被仿制药具有专利，但仿制药申请人承诺在该专利到期前不上市；4.被仿制药专利无效或仿制药不侵权，并通知原研药专利权人。

此次山德士和MSN公司提交的为第4项项声明，即专利挑战，则须在20日内通知专利权人，专利权人需要在起诉期45日内选择是否对仿制药申请人提出诉讼。

作为反击，百济神州提起专利侵权诉讼。这也将触发遏制期制度，即仿制药申请人的药品申请将在遏制期30个月内不被批准上市，但遏制期不会中止药品评审机构的技术审评工作。若仿制药申请人胜诉，且是首仿药，可以批准上市，将获得180天的市场独占期。

由于首仿180天独占期的存在，因此通过专利挑战争夺首仿，一直是全球仿制药企在美国市场的一大重要工作。比如山德士，在专利挑战方面有极其丰富的经验；再比如TEVA，作为全球仿制药龙头，挑战专利也一直是其核心策略。TEVA甚至有一些经典的经营铭言：挑战专利只看价值，不看难度；正是因为有价值人家才和你打官司……

回到百济神州与山德士、MSN公司的专利战，根据百济神州的说法，这两家仿制药企并未挑战泽布替尼核心的物质成分专利，仿制药至少要等到2034年泽布替尼的核心专利过期后方能上市。

从这个角度来说，仿制药企是计划绕开泽布替尼别的非核心专利壁垒，抢占首仿。至于能否成功，还要看这起诉讼案的最终判决。

/ 03 / 既要还要

利益面前，纷争不止。

无论是艾伯维起诉百济神州，还是百济神州对仿制药企发起反击，这些专利纠纷背后隐藏的，实则是商业利益之争。

直白地说，专利诉讼只是策略和工具，如何通过专利诉讼战将自己的利益最大化，这才是药企发动专利战要达到的最终目的。

而百济神州的这场出海专利攻防战，也为市场敲响了警钟。国内药企要想去抢占欧美市场，必须重新审视专利问题。

毕竟，随着越来越多创新药企开始走向国际，在这个过程中，国内药企被遭到海外药企专利狙击的机会，也会大大增加。

如何应对纷繁的专利战，是一门重要的学问。虽然专利战只是一种常规商战手段，但倘若应对不利，可能使药物受到巨大的伤害。一旦美国判定中国创新药侵权，那么药物的出海之路也将到此为止。

那么，国内药企该如何减少这种专利纠纷的发生呢？首先，药企的商业机密保护意识需要提高。

为了减少专利纠纷的出现，药企能做的除了不去侵犯别人的专利，还要提升自己对商业机密的保护意识，保护好自己的技术专利。

与此同时，作为原研方，国内药企要想在全球范围内拓展业务并稳固海外市场地位，既要不断增强自身的研发实力，做出真正的创新技术、产品，还要在第一时间进行扎实的布局专利，深刻认识到专利权的重要性以及中美专利制度的差别，这样才能在维权之际做到有备无患。