NucleoPro | 基因疗法在渐冻症领域疗效初显

2024-03-04 16:05

快讯

近日，CHMP通过了一项积极意见，建议在特殊情况下批准Tofersen（Qalsody）上市，用于治疗因SOD1蛋白缺陷引起的ALS。

图1. CHMP官网来源

2023-4，Tofersen被FDA加速批准上市，它通过ASO抑制SOD1 mRNA的表达低了患者体内SOD1蛋白水平，并且降低了与神经轴突损伤相关的神经丝轻链（NfL）的水平。

其获批的主要依据Ⅲ期临床VALOR试验并未达到主要终点，安慰剂组和试验组的ALSFRS-R（肌萎缩侧索硬化症功能评定量表）总评分并未表现出明显差异。但早期治疗组患者的SOD1蛋白降低了33%，而延迟治疗组患者的SOD1蛋白降低了21%。同样，早期治疗组血浆NfL减少了51%，而OLE组患者减少了41%。另一方面，考虑到Tofersen作为首个ALS领域的基因治疗药物，对于ALS领域具有里程碑意义，FDA最终基于其替代终点（生物标志物含量显著降低）的结果批准Tofersen上市。

图2. Tofersen处理对脑脊液中总SOD1蛋白浓度的影响

若Tofersen能成功被EMA批准上市，这将是继1995年利鲁唑（Riluzole）上市之后，第二款被EMA批准上市的用于治疗渐冻症的药物。

01渐冻症（ALS）是致命罕见病

近年来，在全球范围发起的“冰桶挑战”，名人的传播效应让渐冻症出现在大众的视野。在国外，确诊渐冻症的名人除了宇宙学家霍金，还有“冰桶挑战”的重要推动者，美国职业棒球运动员Pete Frates；在国内，原京东副总裁蔡磊确诊渐冻症，正绝地求生地推进渐冻症药物研发管线。

图3. 霍金（左）、Pete Frates（中）、蔡磊（右）

（1）流行病学

肌萎缩性侧索硬化症（ALS）是一种致命的运动神经元疾病，是一种影响原发性运动皮质、脑干和脊髓的运动神经元，导致上运动神经元（UMN）、下运动神经元（LMN）受累的临床遗传异质性疾病，是一种进行性、多种发病机制的致命罕见病。

一般中老年发病多见（50~75岁），不随着年龄增加而增高。我国ALS发病年龄高峰在50岁左右，并且发病年龄年轻化趋势，少数患者20岁左右即发病。

根据遗传性，ALS分为家族性ALS和散发性ALS：在10%的ALS患者中，家族史提示为常染色体显性遗传模式，列为家族性ALS；其余90%没有受影响的家庭成员，被列为散发性ALS。家族性ALS的平均发病年龄较散发性ALS发病年龄早。

全球范围ALS年发病率大约为2/10万人，患病率大约为(6~9)/10万人，由此推算全球范围患者约72万人。在欧美等国家发病率较高，为2.6/10万人，患病率高达约7-9/10万人；东亚黄种人的发病率较低，为0.8/105，南亚为0.7/105。正因如此，欧美关于ALS的研究投入较大，占全世界研究项目的80%以上。

根据Grand View Research的一份新报告，2018年全球ALS治疗市场规模约为$540Mn，预计到2026年将达到$890Mn，2019-2026年期间CAGR将为5.8%。

（2）疾病机理

经过数十年的研究后发现，ALS的发生是因为多个疾病因素引起，而不是单一的起始事件导致了疾病的发展和进展。此外，患者之间的遗传和表型差异使得ALS的一般致病机制难以发现和得出结论。ALS的整体遗传力高，遗传率估计为 30%–60%，ALS 患者的一级亲属患 ALS 的风险增加了一倍。

医学界通过对ALS相关的大量基因和细胞过程的研究，提出了许多疾病机制，但ALS的致病机制仍然不清楚，这是至今还未攻克这一疾病的根本原因。

在细胞分子的作用层面，医学界提出了多个可能的致病机理，具体如下：

表1：ALS细胞分子层面的致病机制

在基因层面，约40-55%的病例是由已知ALS相关基因的变异引起的。迄今已发现超过30个基因与该疾病相关。

图4. 基因突变致病机理

1993年，医学界发现第一个与ALS密切相关的基因SOD1，大概20%的遗传性ALS与之相关；此后，TARDBP、FUS和C9orf72被发现。在欧洲人群中，大约70%的家族性ALS患者与C9orf72、SOD1、TARDBP和FUS四个致病基因突变有关。因此，当前大部分基因疗法对针对以上基因展开。

此外，VAPB、VCP、UBQLN2等基因构成第二梯队的研究靶点。

图5. ALS致病基因发现历程与致病机制

（2）临床表现

ALS的疾病发展是进行性的，最初的临床表现通常包括局灶性无力，其普遍化为广泛的运动功能障碍，最终导致进食困难、呼吸衰竭和死亡。

根据运动神经系统的分类，ALS可分为LMN受损型和UMN受损型。区分二者的关键点是，LMN受损型一开始就直接发生在与肌肉接触的神经元中，因此症状为肌肉松弛且力量减弱（软瘫）、肌张力和肌反射减弱、抽搐和痉挛、巴宾斯基征阴性；UMN受损型则会导致痉挛性瘫痪（硬瘫）、肌肉张力和反射亢进、废用性萎缩和巴宾斯基征阳性。

图6. ALS临床表现

ALS疾病进展变化很大，并且经常表现出非线性下降。发病后平均3~5年因呼吸衰竭死亡，有10%左右的患者生存期可达10年以上。呼吸肌受累起病的ALS通常进展较快，生存期明显较短。

在临床诊断方面，ALS患者LMN受累的临床及亚临床体征可通过常规肌电图检查识别，但缺乏有效的UMN损害生物标志物，从而延迟患者的诊断，限制了早期神经保护治疗的启动。对于大多数非神经科医生来说，由于发病率低，该病的临床经验有限，研究表明许多患者最初被误诊。

02 ALS治疗方案

目前，治疗ALS的上市药物数量十分有限，全球范围内仅有FDA、EMA、KFDA批准的5款产品用于患者的临床治疗。其中，FDA只批准了四种治疗药物（利鲁唑、依达拉奉、Relyvrio和Qalsody）；中国地区上市的药物有依达拉奉和利鲁唑。

现有的上市药物及在研管线的治疗策略包括了抗兴奋性策略、抗氧化策略、抗凋亡策略、基因抑制/激活策略和神经营养因子（神经保护）策略。其中，治疗ALS最广泛使用的药物是利鲁唑，于1995年首次获得批准，仅轻度有效，一些患者的生存期可延长2 - 3个月，仅在治疗的前6个月才产生有益效果。

表2：ALS治疗策略

自第一代药物利鲁唑推出以来，医学界不断研发新的治疗ALS的方案，但目前为止仍没有较好的解决方案能够治愈疾病，患者的生活质量仍然很差，生存率很低。

在研管线方面，根据智慧芽数据库，当前临床批准/Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期临床管线共计139个，其中小分子药物管线占比最多，共有92个，基因疗法（含AAV病毒基因疗法）管线共8个，小核酸药物疗法（ASO+siRNA）管线共6个。

图7. ALS药物管线

ALS药物研发虽然火热，但失败率颇高，主要原因包括靶点的不适用、动物模型的选择问题、临床设计缺陷和治疗剂的暴露不充分等。

图8. ALS药物研发失败原因

近年来不断兴起的基因疗法，包括AAV病毒基因疗法、小核酸疗法等新技术新手段为ALS的攻克不断助力，并且在临床上已初步显现出治疗效力。

03 基因疗法效果初显

基于基因治疗的ALS治疗包括如下四个主要策略。

图9 ALS药物基因疗法策略

目前，基因治疗领域共有3个ASO药物管线，AAV基因治疗和siRNA药物各有2个管线。研发企业地区方面，美国地区企业管线有4个占比最大，日本、荷兰、中国各1个。

图10. ALS基因疗法管线类型及企业地区分布

进入临床的在研基因疗法靶点SOD1占比最大，有3条管线，其余FUS、TARDBP、STMN2、ADARB1各1条。

图11. ALS基因疗法管线靶点分布

其中，反义寡核苷酸ASO疗法已有Tofersen被FDA和EMA批准上市。

除此之外，小核酸药物进展最快的是来自IONIS的靶向FUS突变的ASO疗法ION363，已进入Ⅲ期试验，试验计划于2024-3结束。

siRNA进展最快的是中国企业中美瑞康所研发的RAG-17，靶点是SOD1，处于临床Ⅰ期，已获FDA孤儿药认定。该药物基于公司SCAD（智能化学辅助递送）递送平台开发，其中siRNA与辅助寡核苷酸（ACO）共轭，使其在中枢神经系统组织中具有持久和有效的活性。临床前研究显示，RAG-17的治疗能够极其显著地延缓疾病发病时间、延长动物的生存时间和改善其运动功能。