识别基因变异以及它们在使人们易患阿尔茨海默病方面所起的作用，可以帮助研究人员更好地了解如何治疗这种目前尚无治愈方法的神经退行性疾病。

波士顿大学公共卫生学院

3月21日消息

波士顿大学公共卫生学院（BUSPH）和休斯敦德克萨斯大学健康科学中心（UT Health）公共卫生学院联合开展的一项新研究发现了可能影响阿尔茨海默病风险的几种基因变异，使研究人员离揭示未来治疗和预防的生物通路更近一步。

该研究结果发表在《阿尔茨海默病与失智症》（Alzheimer's & Dementia）杂志上，研究采用了全基因组测序方法，在五个基因组区域中发现了 17 个与阿尔茨海默病显著相关的变异。这些数据使研究人员能够精确定位罕见且重要的基因和变异，在以往仅关注常见变异和区域的全基因组关联研究的基础上取得突破。

研究于2024年3月21日发表在《Alzheimer's & Dementia》（最新影响因子：14.0）杂志上

这些发现强调了全基因组测序数据在深入了解阿尔茨海默病的最终病因和风险因素方面的价值，该病是美国 65 岁及以上人群死亡的第五大原因。作为最常见的失智症形式，阿尔茨海默病目前影响着超过 600 万美国人，预计到 2050 年，这一数字将激增至近 1300 万。

“先前的全基因组关联研究利用常见变异确定了与阿尔茨海默病相关的基因组区域，有时甚至是具体的基因，”该研究的共同资深作者、BUSPH 生物统计学教授 Anita DeStefano 博士说。

“全基因组序列数据可以检测人类基因组中的每一个碱基对，并能提供有关某区域中哪些特定遗传变异可能有助于阿尔茨海默病风险或保护作用的更多信息。”

在这项研究中，研究人员利用阿尔茨海默病测序项目（ADSP）的全基因组测序数据，进行了单变异体关联分析和罕见变异体聚合关联测试。ADSP 是一项遗传学倡议，由美国国立卫生研究院于 2012 年发起，旨在实现《国家阿尔茨海默病项目法案》提出的疾病治疗和预防目标。ADSP 数据包括来自 4,567 名患有或不患有该病的参与者的超过 9,500 万个变异体。

在 17 个与阿尔茨海默病相关的显著变异体中，KAT8 变异体是最值得注意的之一，因为它在单变异体和罕见变异体分析中都与该病相关。研究人员还发现了几种罕见的 TREM2 变异体与阿尔茨海默病相关。

“通过在多样化的样本中进行全基因组测序，我们不仅能够识别出已知遗传区域中与阿尔茨海默病风险相关的新型遗传变异体，还能够确定已知和新型关联是否在不同人群中共享，”该研究的共同负责人和通讯作者、休斯敦 UTHealth 公共卫生学院流行病学系助理教授 Chloé Sarnowski 博士说。

阿尔茨海默病测序项目（ADSP）包括多种族参与者，特定人群的评估重点关注白人/欧洲血统、黑人/非裔美国人以及西班牙裔/拉丁裔亚组，同时还进行了一项多人群荟萃分析。从历史上看，尽管黑人和拉丁裔人群患阿尔茨海默病的比例高于其他种族群体，但他们在该病的遗传研究中一直代表性不足。

DeStefano 博士表示：“在理解阿尔茨海默病风险的全貌时，纳入代表不同遗传背景和不同健康社会决定因素环境的参与者至关重要，因为该病的发病率和遗传变异的频率在不同人群中可能存在差异。”

她表示，特定人群分析中的样本量较小，因此团队检测关联的能力有限，“但我们复制了 APOE 基因的已知人群差异，这是阿尔茨海默病最知名且风险最强的基因之一。”

在未来的研究中，研究人员希望以更大的样本量来检验他们发现的特定人群变异体，并探索这些变异体如何影响生物功能。

“我们目前正在努力扩大这项研究，以便在 ADSP 中使用更大的样本量进行全基因组测序，从而能够查看包括已知阿尔茨海默病遗传区域在内的全基因组范围内的所有遗传变异体，”共同资深作者、BUSPH 生物统计学副教授 Gina Peloso 博士说。

创立于1839年的波士顿大学

参考文献

Source：Boston University

Researchers identify novel genetic variants associated with Alzheimer's disease

Reference：

Wang Y, Sarnowski C, Lin H, et al. Key variants via the Alzheimer's Disease Sequencing Project whole genome sequence data. Alzheimer's Dement. 2024; 1-15. https://doi.org/10.1002/alz.13705

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       原文标题 : 研究人员发现了与阿尔茨海默病相关的新基因变异