一项新研究通过创建异种移植模型，在小鼠脑中植入干细胞衍生的人类小胶质细胞，以观察人类小胶质细胞如何对阿尔茨海默病作出反应。

弗兰德生物技术研究院

3月27日消息

小胶质细胞是大脑中的特化免疫细胞。虽然它们通常保护我们的大脑，但也可能导致阿尔茨海默病等神经退行性疾病。由于在人脑样本中研究它们的复杂性，这一作用背后的确切机制尚不完全清楚。

现在，由伦敦大学学院（University College London，UCL）的 Bart De Strooper 教授和安特卫普大学（Universiteit Antwerpen，UAntwerp）的 Renzo Mancuso 教授领导的研究团队创建了一个异种移植模型，在小鼠脑中植入干细胞衍生的人类小胶质细胞，以观察人类小胶质细胞如何对疾病环境作出反应。

Bart De Strooper 教授是英国伦敦大学学院失智症研究教授。他曾是英国失智症研究所（2017-2023年）的创始主任，现在是该研究所的研究小组组长。他还是比利时鲁汶大学（KU Leuven）和弗兰德生物技术研究院（VIB）的兼职分子医学教授

他们的研究成果发表在《自然-神经科学》（Nature Neuroscience）杂志上，将有助于科学家们更好地了解阿尔茨海默病涉及的复杂机制。

研究于2024年3月27日发表在《Nature Neuroscience》（最新影响因子：25.0）杂志上

阿尔茨海默病是一种复杂、渐进性的神经退行性疾病，影响全球千百万人。世界卫生组织预测，到 2050 年，阿尔茨海默病的病例数将增加三倍，这凸显了开发新疗法的迫切需求。

小胶质细胞是我们大脑的免疫细胞，负责清除脑部碎片和应对炎症。科学家们一直在研究这些细胞在阿尔茨海默病中的作用，因为它们在疾病中扮演着核心角色，尤其是在 β-淀粉样蛋白斑块的积聚和早期反应中。β-淀粉样蛋白斑块是阿尔茨海默病的标志，小胶质细胞对这些斑块作出反应，因为它们被视为脑部的异物，因此成为阿尔茨海默病中神经炎症的主要驱动因素。

在人体大脑样本中研究这些细胞可能颇具挑战，因为存在人与人之间的遗传差异、死亡到检查之间的时间间隔，以及其它脑部疾病的存在。实际上，对人类死后大脑样本的研究显示，小胶质细胞的反应结果不一。此外，也不可能在死后的大脑上测试药物的效果。

因此，该研究的第一作者 Nicola Fattorelli 博士和 Anna Martinez Muriana 博士，以及他们在 VIB-KU Leuven 脑与疾病研究中心、VIB-安特卫普分子神经学中心和英国失智症研究所的同事们共同开发了一个独特的小鼠模型。这个异种移植模型经过基因改造，以模仿阿尔茨海默病患者大脑中 β-淀粉样蛋白斑块的积聚，并能移植干细胞衍生的人类小胶质细胞。

在之前的一项研究中，一个类似的模型能够展示移植的人类神经元如何在阿尔茨海默病中死亡。新的研究发现了阿尔茨海默病中神经元是如何死亡的。现在，这种方法使研究人员能够调查在人类阿尔茨海默病病程中，人类小胶质细胞如何对淀粉样斑块作出反应。

通过细胞状态图谱以及由不同Aβ病理驱动的复杂小胶质细胞阿尔茨海默病遗传学示意图

小胶质细胞对阿尔茨海默病的反应

科学家们发现，与啮齿类动物相比，人类小胶质细胞对 β-淀粉样蛋白的免疫反应更为复杂。人类小胶质细胞在从正常状态转变为反应状态的过程中也显示出了不同的基因转变。

“这对治疗方案的开发可能有影响，”该研究的第一作者、VIB-安特卫普分子神经学中心研究小组组长 Renzo Mancuso 教授表示，“研究者在利用小鼠模型对阿尔茨海默病进行前临床研究，以潜在地将小胶质细胞作为治疗目标时，需要谨慎行事，因为人类和小鼠小胶质细胞的反应可能并不相同。”

人类小胶质细胞在小鼠大脑中植入的图像，显示Aβ 斑块（白色）、与疾病相关的小胶质细胞（紫红色）、抗原呈递小胶质细胞（青色）和稳态小胶质细胞（绿色）

遗传学和早期干预

该研究还表明，不同的阿尔茨海默病遗传风险因素会影响人类小胶质细胞对该疾病的反应。此外，阿尔茨海默病的遗传风险分布在小胶质细胞的不同反应状态中，这进一步证明了小胶质细胞在疾病过程中的重要性。这表明，未来以小胶质细胞为目标的疗法需要谨慎实施，因为遗传因素可能会以不同的方式影响它们的细胞状态，并以不可预测的方式改变疾病进程。

此外，数据还暗示了小胶质细胞与可溶性 β-淀粉样蛋白之间可能存在相互作用，这种相互作用在疾病过程的早期阶段、斑块形成之前就已经出现。这种相互作用可能发生在阿尔茨海默病的非常早期阶段，并可能潜在地影响疾病的进展。

目前仍存在的问题是，这种小胶质细胞的反应是否会影响神经元或其他脑细胞，诱导阿尔茨海默病中的细胞反应，最终导致神经退行性病变，以及这对可能的治疗方案意味着什么。与此同时，这个模型为测试治疗阿尔茨海默病的新型药物对人类小胶质细胞的影响提供了独特的可能性。

人小胶质细胞对Aβ病理表现出复杂的异质性反应

“总的来说，这项研究是理解阿尔茨海默病发病机制的重要一步。该研究为人类小胶质细胞对阿尔茨海默病的复杂反应提供了新见解，这可能有助于研究人员开发出更好的疾病治疗方案，” De Strooper 教授总结道，“我们的发现验证了这种异种移植模型作为研究阿尔茨海默病中小胶质细胞反应遗传基础的强大工具的有效性。”

创立于1995年的比利时弗兰德生物技术研究院

参考文献

Source：Vlaams Instituut voor Biotechnologie

Understanding the role of microglia in Alzheimer's disease

Reference：

Mancuso, R., Fattorelli, N., Martinez-Muriana, A. et al. Xenografted human microglia display diverse transcriptomic states in response to Alzheimer’s disease-related amyloid-β pathology. Nat Neurosci (2024). https://doi.org/10.1038/s41593-024-01600-y

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       原文标题 : 了解小胶质细胞在阿尔茨海默病中的作用