新研究表明，一种罕见的线粒体 DNA 变体通过清除长寿的 APOE4 基因携带者大脑中积累的 β-淀粉样蛋白，从而预防了阿尔茨海默病的发生。

南加州大学伦纳德·戴维斯老年医学学院

3月23日消息

南加州大学（University of Southern California，USC）伦纳德·戴维斯老年医学学院（Leonard Davis School of Gerontology）的研究人员在一种小的线粒体蛋白质中发现了一种基因突变，这种突变可能会促进长寿，保护认知功能，并在 APOE4 携带者中预防阿尔茨海默病，APOE4 基因与患阿尔茨海默病的风险急剧增加有关。这项研究结果近日在线发表在《衰老细胞》（Aging Cell）杂志上[1]。

研究于2024年3月22日发表在《Aging Cell》（最新影响因子：7.9）杂志上

在与阿尔伯特·爱因斯坦医学院（Albert Einstein College of Medicine）的科学家合作开展的一项百岁老人研究中，研究人员发现了一种影响线粒体微蛋白人类素（humanin）的变体，这种变体在携带 APOE4 等位基因的人群中更为普遍。APOE4 等位基因使人更容易患上阿尔茨海默病并导致更早死亡，但这些携带该基因的人仍能长寿至百岁。

在一系列分析中，研究人员发现，APOE4 基因携带者体内存在的这种变体（称为 P3S-humanin）似乎能够保持认知功能。P3S 变体在一般人群中极为罕见，主要见于阿什肯纳兹犹太人后裔。这些受试者参加了爱因斯坦长寿基因项目（Einstein Longevity Genes Project），该项目对 500 多名健康的百岁老人、接近百岁老人及其子女进行了研究。

“这项新研究揭示了有助于人们长寿的弹性基因，部分解释了为什么一些罹患阿尔茨海默病风险较高的人能够幸免，”资深作者 Pinchas Cohen 说，他是 USC Leonard Davis  老年医学学院杰出教授、生物科学系主任兼院长，“这也为探索基于线粒体微蛋白的疗法开辟了新的方向。”

“这项工作展示了研究百岁老人以发现健康长寿新目标的巨大效用，”爱因斯坦衰老研究所（Institute for Aging Research at Einstein）主任、该研究的合著者 Nir Barzilai 教授说。

除了证明 P3S-humanin 对有害的 APOE4 蛋白具有直接结合和稳定作用外，研究人员还发现，给经过基因改造以表达人类 APOE4 （并发展为类似阿尔茨海默病）的小鼠服用 P3S 微蛋白，能够减少它们大脑中 β-淀粉样蛋白的积累。这种积累是阿尔茨海默病的一个关键特征。

线粒体微蛋白与衰老

Cohen 长期研究不同的线粒体小基因如何影响衰老。他的团队开创了微蛋白这一新兴领域，并已经描述了其中十种微蛋白，包括一种名为 MOTS-c 的微蛋白，该微蛋白已进入临床试验阶段，用于减少肥胖。

今年早些时候，他的实验室发现了一种能够保护人们免受帕金森病侵害的微蛋白（名为 SHLP2）[2]。

研究于2024年1月3日发表在《Molecular Psychiatry》（最新影响因子：11.0）杂志上

而在 2022 年他们描述了一种新的微蛋白，该微蛋白也参与了阿尔茨海默病的发生（名为 SHMOOSE）[3]。这一最新发现建立在团队先前关于线粒体的研究基础上，代表了长寿科学、精准健康和微蛋白发现交叉领域的一个进步。

研究于2022年9月21日发表在《Molecular Psychiatry》（最新影响因子：11.0）杂志上

在目前的这项研究中，第一作者 Brendan Miller 是 Cohen 实验室的前博士生，现为索尔克研究所（Salk Institute）的博士后科学家，他领导了一系列实验，发现了一种罕见的人类素变体 P3S，这种变体在阿什肯纳兹血统的百岁老人中最为普遍。

他们发现，大约 12% 的百岁老人拥有这种变体，携带 APOE4 基因百岁老人中人类素 P3S 的频率达 30%。这种变体将第三个氨基酸从脯氨酸改变为丝氨酸。相比之下，在欧洲和非欧洲血统的其他人群中，人类素 P3S 的频率低于 0.2%。

人类素变体P3S在APOE4基因百岁老人中含量丰富。（a）人类素smORF及其P3S突变的线粒体基因组位置。P3S的频率位于示意图下方。在频率下方是人类素的氨基酸序列以及P3S引起的第3个残基变化；n=146。（b）阿尔伯特·爱因斯坦队列（黑色线）中APOE4频率随年龄变化的曲线。APOE4基因百岁老人中人类素P3S的频率为30%（粉色高亮点）；n=1139。（c）饼图展示了人类素P3S在APOE4基因百岁老人中的富集情况（p<0.002；卡方检验）；n=146。（d）箱线图展示了无APOE4和有APOE4的个体中的简易精神状态检查（MMSE）评分，按无P3S（灰色）和有P3S（粉色）分组。携带P3S的APOE4基因携带者比未携带P3S的APOE4基因携带者的MMSE评分更高（p<0.05；非参数Mann-Whitney检验）

APOE4与阿尔茨海默病风险

携带 APOE 基因 APOE4 版本的人，通常与携带常见版本（APOE3）的人相比，健康状况更差，阿尔茨海默病的风险也显著更高，且寿命更短。然而，同时继承了 P3S 变体的 APOE4 携带者，在很大程度上避免了这些不良后果。

在携带 APOE4 的百岁老人中，那些具有人类素 P3S 的人在认知功能测试中表现优于没有人类素变体的人，这表明该变体降低了 APOE4 基因带来的增高风险。

研究团队通过向携带人类化 APOE4 基因、经过基因改造以患上阿尔茨海默病的小鼠注射人类素 P3S，进一步研究了人类素 P3S 的效果。用人类素 P3S 治疗导致小鼠大脑中 β-淀粉样蛋白明显减少。用人类素的标准版本治疗也导致 β-淀粉样蛋白有所减少，但效果不及人类素 P3S。

进一步的体外和计算机分析表明，人类素 P3S 的轻微结构差异使其能够更有效地与 APOE4 结合，从而增加了 β-淀粉样蛋白的摄取和破坏。

“这种由线粒体产生的人类素 P3S 实际上与 APOE4 的蛋白质产物紧密结合。这似乎有助于清除有害的 β-淀粉样蛋白，这种蛋白质会在阿尔茨海默病患者的大脑中积累，” Miller 说，“我们的实验表明，这种蛋白质变体可能是某些携带风险基因的人避免患上阿尔茨海默病并在老年时保持大脑健康的原因。”

新的见解与方向

这项研究展示了理解携带 APOE4 基因的人如何抵抗阿尔茨海默病等常见年龄相关疾病的新方法，同时研究结果也强调了需要进一步研究线粒体与核 DNA 之间相互作用如何影响衰老的必要性。研究人员表示，最终，这一发现为阿尔茨海默病等年龄相关疾病风险人群提供了更多的治疗途径。

Cohen 说：“展望未来，由于人类素 P3S 是一种微蛋白，它可以作为药物设计的模板。微蛋白比典型的蛋白质要小得多，这为药物开发提供了优势。此外，由于我们了解人类素 P3S 与 APOE4 蛋白质产物的结合位置，设计小分子可能是一种可行的策略。”

创立于1880年的南加州大学

创立于1953年的阿尔伯特·爱因斯坦医学院

人类素，Humanin（HN）是一个由24个氨基酸残基组成的神经保护肽，最初由日本学者从阿尔茨海默病患者未发病的枕叶cDNA中筛查发现。Humanin具有多种细胞内和细胞外功能，例如有助于线粒体中的逆行信号通路调节、作为抗应激反应的保护因素、抑制活性氧（ROS）生物合成、抵抗内质网应激等。此外，Humanin被认为与机体衰老密切相关，能够降低阿尔茨海默病等年龄相关疾病的患病风险，对调节动物和人类的身体健康和寿命至关重要。

参考文献

Source：University of Southern California

Newly discovered beneficial mutation in mitochondrial DNA seems to help Alzheimer's gene carriers live longer

References：

[1].Miller, B., Kim, S.-J., Cao, K., Mehta, H. H., Thumaty, N., Kumagai, H., Iida, T., McGill, C., Pike, C. J., Nurmakova, K., Levine, Z. A., Sullivan, P. M., Yen, K., Ertekin-Taner, N., Atzmon, G., Barzilai, N., & Cohen, P. (2024). Humanin variant P3S is associated with longevity in APOE4 carriers and resists APOE4-induced brain pathology. Aging Cell, 00, e14153. https://doi.org/10.1111/acel.14153

[2]. Kim, SJ., Miller, B., Hartel, N.G. et al. A naturally occurring variant of SHLP2 is a protective factor in Parkinson’s disease. Mol Psychiatry (2024). https://doi.org/10.1038/s41380-023-02344-0

[3]. Miller, B., Kim, SJ., Mehta, H.H. et al. Mitochondrial DNA variation in Alzheimer’s disease reveals a unique microprotein called SHMOOSE. Mol Psychiatry 28, 1813–1826 (2023). https://doi.org/10.1038/s41380-022-01769-3

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       原文标题 : 新发现的线粒体DNA有益突变似乎有助于阿尔茨海默病基因携带者活得更长