科学家开发了一种创新的人类神经元模型，该模型能够稳健地模拟 tau 蛋白在大脑中的聚集传播过程。

威尔康奈尔医学院

4月5日消息

威尔康奈尔医学院（Weill Cornell Medicine）的科学家开发了一种创新的人类神经元模型，该模型能够稳健地模拟 tau 蛋白在大脑中的聚集传播过程，这是阿尔茨海默病和额颞叶失智症中导致认知能力下降的过程。这一新模型帮助科学家们识别出了可能阻断 tau 蛋白传播的新型治疗靶点。这项近日发表于《细胞》（Cell）杂志上的临床前研究，是阿尔茨海默病研究领域的重大进展。

研究于2024年4月5日发表在《Cell》（最新影响因子：64.5）杂志上

“目前没有任何疗法可以阻止阿尔茨海默病患者大脑中 tau 蛋白聚集物的扩散，”主要研究作者甘莉博士说，她是海伦和罗伯特阿佩尔阿尔茨海默病研究所（Helen and Robert Appel Alzheimer’s Disease Research Institute）的主任，也是威尔康奈尔医学菲尔家族脑和心理研究所（Feil Family Brain and Mind Research Institute）神经退行性疾病的 Burton P. 和 Judith B. Resnick 特聘教授，“我们的 tau 蛋白传播的人类神经元模型克服了以前模型的局限性，并揭示了以前未知的药物开发的潜在靶点。”

人类多能干细胞可以发育成体内的任何细胞，并可以被诱导成为神经元，以在实验室中模拟脑部疾病。然而，模拟 tau 蛋白在这些年轻神经元中的传播几乎是不可能的，因为 tau 蛋白在衰老的大脑中传播需要几十年的时间。

甘博士的团队利用 CRISPR 技术修改人类干细胞的基因组，促使其表达与疾病性衰老大脑相关的 tau 蛋白形式。“这个模型彻底改变了游戏规则，在几周内就模拟了神经元中 tau 蛋白的传播，这一过程通常需要几十年才能在人类大脑中完成，”甘博士说。

人类干细胞来源的神经元染色显示细胞核内的DNA(蓝色)、神经元细胞骨架(红色)和tau蛋白聚集物(绿色)

为了阻止 tau 蛋白的传播，甘博士的团队采用 CRISPRi 筛选技术，禁用了 1000 个基因，以确定它们在 tau 蛋白传播中的作用。他们发现了 500 个对 tau 蛋白丰度有显著影响的基因。

“CRISPRi 技术使我们能够采用无偏见的方法寻找药物靶点，而不局限于其他科学家先前报道的内容，”威尔康奈尔医学院研究生院的神经科学博士研究生、甘实验室成员之一 Celeste Parra Bravo 说。

Celeste Parra Bravo

其中一项发现涉及 UFMylation 级联反应，这是一种细胞过程，涉及将一种名为 UFM1 的小分子蛋白附着到其他蛋白上。此前人们并不了解这一过程与 tau 蛋白传播之间的联系。对阿尔茨海默病患者大脑的尸检研究发现，UFMylation 发生改变，该团队还在临床前模型中发现，抑制 UFMylation 所需的酶可以阻止神经元中 tau 蛋白的传播。

“我们特别受到鼓舞的是，确认抑制 UFMylation 可以在人类神经元和小鼠模型中阻断 tau 蛋白的传播，”论文共同作者、威尔康奈尔医学院阿佩尔研究所神经科学研究副教授 Shiaoching Gong 博士说。

Shiaoching Gong 博士

甘博士表示，许多阿尔茨海默病的治疗方法最初在小鼠模型中显示出希望，但在人类临床试验中并未成功。有了这种新的人类细胞模型，她对未来道路充满信心。“我们在人类神经元中的发现为开发真正能够对遭受这种毁灭性疾病折磨的人们产生影响的新疗法打开了大门。”

创立于1898年的威尔康奈尔医学院

参考文献

Source：Weill Cornell Medical College

Human neuron model paves the way for new Alzheimer's therapies

Reference：

Celeste Parra Bravo et al, Human iPSC 4R tauopathy model uncovers modifiers of tau propagation, Cell (2024). DOI: 10.1016/j.cell.2024.03.015

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       原文标题 : 人类神经元模型为阿尔茨海默病的新疗法铺平了道路