一项新研究使用抗体激活免疫细胞，可以减少大脑中的 β-淀粉样蛋白斑块，并缓解患有类似阿尔茨海默病的小鼠的行为异常。

华盛顿大学医学院

4月3日消息

阿尔茨海默病始于一种叫做 β-淀粉样蛋白的粘性蛋白，这种蛋白在大脑中积聚成斑块，引发一系列导致脑萎缩和认知能力下降的事件。新一代阿尔茨海默病药物（首个被证明能够改变疾病进程的药物）的工作原理是通过靶向 β-淀粉样蛋白，使其被大脑的免疫细胞清除。

现在，圣路易斯华盛顿大学医学院（Washington University School of Medicine，WUSM）的研究人员发现了一种不同且有望清除有害斑块的方法：直接调动免疫细胞来消耗它们。

在《科学转化医学》（Science Translational Medicine）上发表的一项研究中，研究人员表明，使用抗体激活被称为小胶质细胞的免疫细胞，可以减少大脑中的 β-淀粉样蛋白斑块，并缓解患有类似阿尔茨海默病的小鼠的行为异常。

研究于2024年4月3日发表在《Science Translational Medicine》（最新影响因子：17.1）杂志上

这种方法可能对阿尔茨海默病以外的疾病也有影响。脑蛋白的有毒团块是许多神经退行性疾病的特征，包括帕金森病、肌萎缩侧索硬化症（ALS）和亨廷顿病。受研究结果的鼓舞，研究人员正在探索其他潜在的免疫疗法（利用免疫系统的药物）来清除大脑中被认为会加速其他疾病进程的垃圾蛋白。

该研究的主要作者、病理学教授 Marco Colonna 博士解释说：“通过普遍激活小胶质细胞，我们的抗体可以清除小鼠中的 β-淀粉样蛋白斑块，并有可能清除其他神经退行性疾病（包括帕金森病）中的其他有害蛋白。”

小胶质细胞围绕斑块形成屏障，控制有害蛋白的扩散。它们也能吞噬并摧毁斑块蛋白，但在阿尔茨海默病中，它们通常不会这样做。该研究的共同第一作者 Yun Chen 解释称，这种被动性可能源于一种名为 APOE 的蛋白，它是淀粉样斑块的一个组成部分。斑块中的 APOE 蛋白与围绕斑块的小胶质细胞上的 LILRB4 受体结合，使它们失活。

出于尚不清楚的原因，研究人员发现，在患有阿尔茨海默病的小鼠和人类中，围绕斑块的小胶质细胞在其细胞表面产生并定位 LILRB4，这抑制了它们在与 APOE 结合后控制有害斑块形成的能力。另一位共同第一作者 Jinchao Hou 博士现在是中国浙江大学医学院附属儿童医院的一名教职员工，她使用自制抗体治疗了大脑中有 β-淀粉样蛋白斑块的小鼠，该抗体阻止了 APOE 与 LILRB4 的结合。

在华盛顿大学 Mallinckrodt 放射学研究所（Mallinckrodt Institute ofRadiology）的 Yongjian Liu 博士（放射学教授）的协助下，研究人员确认抗体已到达大脑后，发现激活的小胶质细胞能够吞噬并清除 β-淀粉样蛋白斑块。

清除小鼠大脑中的 β-淀粉样蛋白斑块也有助于降低冒险行为的风险。阿尔茨海默病患者可能无法回忆起过去的经历来为他们的决策提供参考。他们可能会从事冒险行为，使他们容易成为欺诈或金融诈骗的受害者。使用抗体清除斑块治疗小鼠在改变行为方面显示出希望。

华盛顿大学医学院的科学家已经证明，用抗体治疗小鼠，阻断阿尔茨海默病斑块中散布的 APOE 蛋白（白色）与小胶质细胞（紫色）上的 LILRB4 受体之间的相互作用，可以激活它们清除大脑中破坏性的斑块（蓝色）

大脑中 β-淀粉样蛋白斑块形成后，另一种脑蛋白（tau 蛋白）会在神经元内缠结在一起。在疾病的第二阶段，神经元死亡，出现认知症状。陈博士解释说，在阿尔茨海默病的后期阶段，患者体内 LILRB4 和 APOE 的水平较高。阻断这些蛋白的相互作用并激活小胶质细胞可能会改变疾病的后期阶段。在未来的研究中，研究人员将在 tau 蛋白缠结的小鼠中测试这种抗体。

直接针对 β-淀粉样斑块的药物可能会产生潜在的严重副作用。在阿尔茨海默病患者中，淀粉样蛋白不仅在大脑动脉壁上积聚，还积聚在其他脑组织部位。从大脑血管中清除斑块可能导致肿胀和出血，这种副作用被称为 ARIA。

这种副作用出现在一些接受 lecanemab 治疗的患者中，lecanemab 是一种经 FDA 批准用于治疗阿尔茨海默病的药物。本研究中使用的小鼠血管上没有淀粉样斑块，因此研究人员无法评估清除血管斑块时会发生什么。

他们正在使用一种不同的小鼠模型（这种模型的大脑动脉上有斑块）来了解这种新方法是否也存在 ARIA 风险。

“作为首个能够改变疾病进程的治疗性抗体，lecanemab 证实了 β-淀粉样蛋白在阿尔茨海默病进展中的重要性，”作者之一 David Holtzman 博士说，他是 Barbara Burton 和 Reuben M. Morriss III 神经病学杰出教授，“这为开发使用不同方法从大脑中清除有害蛋白的其他免疫疗法开辟了新的机会。”

创立于1891年的华盛顿大学医学院

参考文献

Source：Washington University School of Medicine

Immunotherapy for Alzheimer's disease shows promise in mouse study

Reference：

Jinchao Hou et al. ,Antibody-mediated targeting of human microglial leukocyte Ig-like receptor B4 attenuates amyloid pathology in a mouse model.Sci. Transl. Med.16,eadj9052(2024).DOI:10.1126/scitranslmed.adj9052

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       原文标题 : 免疫疗法治疗阿尔茨海默病在小鼠研究中显示出希望