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新发现的基因变异可抵御阿尔茨海默病

研究人员发现了一种基因变异,可使阿尔茨海默病的发病几率降低 70%。

哥伦比亚大学欧文医学中心

4月9日消息

哥伦比亚大学(Columbia University)的研究人员发现了一种基因变异,可使阿尔茨海默病的发病几率降低 70%。这种保护性基因变异似乎能通过血脑屏障将有毒形式的淀粉样蛋白从大脑中排出,支持了大脑血管在阿尔茨海默病中发挥重要作用的新证据,并可能为治疗方法的开发指明新方向。研究结果近日发表在《神经病理学学报》(Acta Neuropathologica)上。

研究于2024年4月10日发表在《Acta Neuropathologica》(最新影响因子:12.7)杂志上

阿尔茨海默病可能始于大脑中的淀粉样蛋白沉积,但疾病的表现是沉积出现后发生的变化的结果,”哥伦比亚大学医学院神经科学(神经病学和陶布研究所)副教授、该研究共同领导者之一 Caghan Kizil 博士说。

“我们的研究结果表明,其中一些变化发生在大脑的血管中,我们可能能够开发出模仿基因保护作用的新型疗法,以预防或治疗这种疾病。”

一个诱人的药物靶点?

研究中发现的保护性基因变异发生在纤连蛋白基因中,纤连蛋白(Fibronectin)是血脑屏障的一种组分,血脑屏障是围绕大脑血管的一层衬里,控制着物质进出大脑的运动。

纤连蛋白通常以极小的量存在于血脑屏障中,但在阿尔茨海默病患者中,其含量会大量增加。纤连蛋白基因中发现的变异似乎通过防止血脑屏障中纤连蛋白的过度积累来抵御阿尔茨海默病

“这是典型的‘好事过头’的情况,” Kizil 说,“这让我们想到,过量的纤连蛋白可能阻碍了淀粉样蛋白沉积从大脑中的清除。”

研究人员在阿尔茨海默病的斑马鱼模型中证实了这一假设,并正在小鼠中进行额外的研究。他们还发现,降低动物体内纤连蛋白的含量会增加淀粉样蛋白的清除,并改善阿尔茨海默病造成的其他损伤

“这些结果让我们想到,一种针对纤连蛋白并模仿保护性基因变异的治疗方法可能为人类提供对抗该疾病的强大防御,”该研究共同领导者、神经科主任、 Gertrude H. Sergievsky 神经病学、精神病学和流行病学教授 Richard Mayeux 博士说道。

阿尔茨海默病的最新治疗方法直接针对淀粉样蛋白沉积,并通过免疫系统非常有效地清除沉积物然而,仅仅以这种方式清除沉积物并不能改善症状或修复其他损伤。

“我们可能需要更早地开始清除淀粉样蛋白,我们认为这可以通过血液来完成,” Mayeux 补充道,“这就是为什么我们对纤连蛋白中这一变异的发现感到兴奋,它可能是药物开发的一个良好靶点。”

在对阿尔茨海默病有抵抗力的人群中发现了保护性基因

研究人员在从未出现症状但遗传了 APOEε4 的人群中发现了保护性基因变异APOEε4 会显著增加患阿尔茨海默病的风险。

“这些有抵抗力的人可以告诉我们很多关于这种疾病的信息,以及哪些遗传和非遗传因素可能提供保护,”研究共同领导者、神经科学助理教授(神经病学、Gertrude H. Sergievsky 中心和陶布研究所)Badri N. Vardarajan 博士说,他是一位使用计算方法来发现阿尔茨海默病基因的专家。

“我们假设这些有抵抗力的人可能携带了能保护他们免受 APOEε4 影响的基因变异。”

为了找到保护性突变,哥伦比亚大学的研究人员对数百名 70 岁以上、具有不同种族背景的 APOEε4 携带者进行了基因组测序,包括阿尔茨海默病患者和非患者。许多参与者是纽约曼哈顿北部的居民,他们参与了华盛顿高地/因伍德哥伦比亚老龄化项目(Washington Heights/Inwood Columbia Aging Project),这是一项由哥伦比亚大学神经病学系开展、持续超过 30 年的研究

该研究确定了纤连蛋白的变异,哥伦比亚大学的研究小组以预印本的形式公布了他们的研究结果,供其他研究人员查看。根据哥伦比亚大学研究小组的观察结果,斯坦福大学(Stanford University)和华盛顿大学(Washington University)的另一个研究小组在一个主要是欧洲血统的 APOEε4 携带者的独立队列中重复了这项研究

他们发现了相同的纤连蛋白变异,这证实了我们的发现,并让我们对结果更有信心,” Vardarajan 说。

两组研究人员将他们的 11,000 名参与者的数据合并,这使得他们能够计算出,该突变使 APOEε4 携带者患阿尔茨海默病的风险降低了 71%,并使最终患病者的疾病发作时间推迟了大约四年

研究人员估计,在美国,1% 至 3% 的 APOEε4 携带者(大约20万至62万人)可能也携带了保护性纤连蛋白突变

广泛的治疗潜力

尽管纤连蛋白的变异是在 APOEε4 携带者中发现的,但它可能对其他形式的 APOE 人群中的阿尔茨海默病具有保护作用

在认知健康的人与阿尔茨海默病患者之间,无论他们是否携带 APOEε4,其血脑屏障中的纤连蛋白水平都存在显著差异,” Kizil 说。

任何能减少过多纤连蛋白的物质都应该提供一定的保护作用,而能做到这一点的药物将是抗击这种衰弱性疾病的重要一步。”

创立于1767年的哥伦比亚大学欧文医学中心

参考文献

Source:Columbia University Irving Medical Center

Newly found genetic variant defends against Alzheimer’s?disease

Reference:

Bhattarai, P., Gunasekaran, T.I., Belloy, M.E. et al. Rare genetic variation in fibronectin 1 (FN1) protects against APOEε4 in Alzheimer’s disease. Acta Neuropathol 147, 70 (2024). https://doi.org/10.1007/s00401-024-02721-1

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       原文标题 : 新发现的基因变异可抵御阿尔茨海默病

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