一项针对近 400 个人脑的新研究将遗传变异与基因和细胞类型联系起来，这可能有助于实现神经精神疾病的精准医疗。

耶鲁大学

5月23日消息

一项新的分析揭示了关于脑细胞中基因变异的详细信息，这可能为精神分裂症和阿尔茨海默病等疾病的靶向治疗开辟新的途径。

这项发现于近日在《科学》（Science）杂志上发表[1]，是多机构合作项目 PsychENCODE 的成果。该项目由美国国立卫生研究院（NIH）于 2015 年发起，旨在探索基因组对神经精神疾病的影响。相关研究还同时在《科学》（Science）、《科学进展》（Science Advances）和《科学转化医学》（Science Translational Medicine）等期刊上发表。

研究于2024年5月24日发表在《Science》（最新影响因子：56.9）杂志上

耶鲁医学院（Yale School of Medicine）生物医学信息学教授、新研究的主要作者 Mark Gerstein 表示，先前的研究已经确立了人的基因与其患神经精神疾病的可能性之间的紧密联系。

“对于脑部疾病而言，基因与疾病易感性的相关性远高于癌症或心脏病，” Gerstein 说，“如果你的父母患有精神分裂症，你患上这种疾病的几率远比你父母患有心脏病而你患上心脏病的几率要大。这些与大脑相关的疾病有很大的遗传性。”

然而，尚不清楚的是这种基因变异如何导致疾病。

“我们想要了解其中的机制，” Gerstein 说，“这种基因变异在大脑中是如何起作用的？”

为了进行这项新研究，研究人员着手更深入地了解大脑中不同细胞类型之间的基因变异。为此，他们对来自 388 人的超过 280 万个脑细胞进行了多种类型的单细胞实验，这些参与者包括健康个体以及患有精神分裂症、双向情感障碍、自闭症谱系障碍、创伤后应激障碍和阿尔茨海默病的患者。

该研究纳入了388人的数据，包括健康人群和一些患有脑部相关疾病的人群。研究人员分析了28种不同细胞类型的280多万个脑细胞。研究人员利用他们的发现构建了基因调控和细胞通信网络，并利用这些网络建立了一个机器学习模型，该模型能够根据个人的遗传信息预测出疾病诊断

研究人员从这些细胞中鉴定出了 28 种不同的细胞类型。然后，他们检查了这些细胞类型中的基因表达和调控情况。

在一项分析中，研究人员能够将基因表达与“上游”调控区域的变异联系起来，这些调控区域是位于相关基因之前的遗传密码片段，可以增加或减少基因的表达。

“这很有用，因为如果你有一个感兴趣的变异，你现在可以将其与一个基因联系起来，” Gerstein 说，“这真的很有用，因为它可以帮助你解释这些变异。它有助于你理解它们在大脑中的影响。而且因为我们查看了不同类型的细胞，所以我们的数据还允许你将该变异与特定细胞类型的行为联系起来。”

研究人员还评估了特定基因（如与神经递质相关的基因）在不同个体和细胞类型中的变异情况，发现通常细胞类型间的变异性高于个体间的变异性。对于编码药物治疗靶蛋白的基因来说，这种模式更为明显。

“这对药物来说通常是有利的，” Gerstein 说，“这意味着这些药物正在瞄准特定的细胞类型，而不会影响你的整个大脑或身体。这也意味着这些药物更有可能不受基因变异的影响，并对许多人有效。”

利用分析生成的数据，研究人员能够绘制出细胞内类型的遗传调控网络和细胞间通信网络，然后将这些网络插入到机器学习模型中。然后，利用个体的遗传信息，该模型可以预测他们是否患有脑部疾病。

“因为这些网络被硬编码在模型中，所以当模型做出预测时，我们可以看到网络的哪些部分对此做出了贡献，” Gerstein 说，“所以我们可以确定哪些基因和细胞类型对该预测很重要。这可以为候选药物靶点提供建议。”

例如，模型预测具有特定基因变异的个体可能患有双相情感障碍，研究人员可以看到这一预测是基于三种细胞类型中的两个基因。在另一个例子中，研究人员在六种细胞类型中确定了六个基因，这些基因对精神分裂症预测做出了贡献。

该模型也适用于相反的方向。研究人员可以引入遗传扰动，观察其可能如何影响网络以及个体的健康。Gerstein 说，这对于药物设计或预测药物或药物组合作为治疗方法的疗效很有用。

研究人员表示，这些发现共同有助于促进神经精神疾病的精准医疗方法。

为了推动这项工作的进展，该联盟已将其研究结果和模型[2]提供给其他研究人员。

“我们的愿景是，对特定基因或变异感兴趣的研究人员可以使用我们的资源来更好地了解它在大脑中的作用，或者可能识别出新的候选药物靶点以进行更深入的研究，” Gerstein 说。

创立于1701年的耶鲁大学

参考文献

Source：Yale University

Tracking the cellular and genetic roots of neuropsychiatric disease

References：

[1].Prashant S. Emani et al. ,Single-cell genomics and regulatory networks for 388 human brains.Science384,eadi5199(2024).DOI:10.1126/science.adi5199

[2]. https://brainscope.gersteinlab.org/

免责声明

本公众号上的医疗信息仅作为信息资源提供与分享，不能用于或依赖于任何诊断或治疗目的。此信息不应替代专业诊断或治疗。在做出任何医疗决定或有关特定医疗状况的指导之前，请咨询你的医生。

       原文标题 : 追踪神经精神疾病的细胞和遗传根源