研究人员通过记录单个脑细胞的详细电信号和蛋白质测量数据，揭示了神经退行性疾病的新潜在药物靶点。

斯克利普斯研究所

5月22日消息

根据美国疾病控制与预防中心（Centers for Disease Control and Prevention，CDC）的数据，目前至少有 580 万美国人患有阿尔茨海默病，这是最常见的失智症形式。阿尔茨海默病尚无治愈方法，部分原因是科学家们尚未完全了解该疾病的成因。但斯克利普斯研究所（Scripps Research）的一项新研究揭示了可能导致阿尔茨海默病进展的分子驱动因素。

在这项发表在《先进科学》（Advanced Science）上的研究中，研究人员采用了一种新技术来研究受阿尔茨海默病影响的单个活脑细胞。通过测量单个神经元的电活动和这些神经元内的蛋白水平，科学家们发现了与阿尔茨海默病相关的新分子。未来的希望是，药物可以针对这些分子来治疗或减缓这种神经退行性疾病的进展。

研究于2024年5月21日发表在《Advanced Science》（最新影响因子：15.1）杂志上

斯克利普斯研究所的教授们进行了紧密的合作，包括临床神经学家 Stuart Lipton 博士、蛋白质专家 John Yates, III 博士和生物信息学家 Nicholas Schork 博士（同时也是转化基因组研究所的定量医学副主任和杰出教授），使得科学家们能够开发出这一生物技术成果。

“令我震惊的是，我们可以从一个细胞中测量其电活动，其量级达到百万分之一安培，然后观察该细胞中数千种蛋白质，以便我们找到驱动与阿尔茨海默病相关的异常电活动的蛋白质，”资深作者 Lipton 博士表示，他也是Step Family Foundation 教授和斯克利普斯研究所神经变性新药中心的联合主任，“但这种方法的美妙之处在于，它让我们能够发现阿尔茨海默病和相关失智症的新靶点。”

Lipton 和其他人之前的研究表明，阿尔茨海默病患者的大脑中某些神经元会变得过度活跃，发出比平时更强或更频繁的电信号。证据表明，这种过度活跃（也称为过度兴奋性）会导致与阿尔茨海默病相关的认知能力下降。

在这项新工作中，Lipton 和他的同事们开发了一个系统，科学家们可以精确测量单个脑细胞，然后将受阿尔茨海默病影响的细胞与健康细胞进行比较。Lipton 的团队之前已经开发出了精确测量神经元电活动的方法，他们与 Yates 合作，使用质谱法识别每个神经细胞中超过 2,250 种蛋白质的水平。质谱法可以识别和量化来自细胞的蛋白质，但这些分析传统上是在大量细胞集合上进行的。最近的进展使得能够在单个细胞水平上进行测量。

在这个被称为单细胞膜片钳/蛋白质组学（scPatch-Clamp/Proteomics）的新系统中，一个装满盐溶液的微小玻璃管被用作电极来测量细胞的电活动，然后提取细胞进行质谱法的蛋白质研究。

一个微小的玻璃管（左上角）代表通过现代干细胞技术（管尖的深蓝色部分）生成的来自兴奋性人类阿尔茨海默病神经元的电极记录

“这种方法使我们能够将电功能的扰动与神经元中的分子事件联系起来，这是蛋白质组学的一个令人兴奋的应用，” Yates 说。

科学家们分析了大约 150 个神经元的电模式和蛋白水平，然后使用 Schork 应用的计算工具来发现过度兴奋性和异常蛋白水平之间的关联。他们确定了近 50 种蛋白质，这些蛋白质在过度兴奋的阿尔茨海默病细胞中的水平高于或低于健康细胞。

“其中一些蛋白质已经被认为与阿尔茨海默病有关，但很多并不是，” Lipton 说。

这些蛋白质参与了神经元的许多不同功能，包括控制自由基中的电子（氧化还原调节剂）、能量代谢和炎症。有 15 种蛋白质在阿尔茨海默病神经元中的水平特别高或特别低，Lipton 的团队计划对这些分子中的一些进行后续研究。

他还计划将 scPatch-Clamp/Proteomics 用于药物筛选，测试潜在的阿尔茨海默病药物是否能够同时纠正神经元的过度兴奋性和异常的蛋白水平。他正在将这些发现与从已知为脑类器官或“微型大脑”（ mini-brains）的阿尔茨海默病患者中获得的大脑细胞较大组群进行的实验进行关联。

“一个细胞并不总是能说明全部情况，” Lipton 解释说，“阿尔茨海默病中的某些功能障碍与细胞如何相互作用有关，因此，如果我们能在微型大脑类器官中重复这种类型的研究，我们可能会做出更多的发现。”

Lipton 指出，这种方法可以应用于其他与大脑相关疾病的药物发现工作。

“这种基于单个阿尔茨海默病神经元的蛋白表达和电活动的新个性化医疗方法，不仅可以为这种疾病的药物发现带来革命性变化，还可以为其他神经疾病的药物发现带来革命性变化，这些神经疾病在药物发现方面远远落后于其他治疗领域，” 他补充说。

创立于1924年的斯克里普斯研究所

参考文献

Source：The Scripps Research Institute

Scripps Research Scientists uncover new molecular drivers of Alzheimer's

Reference：

S. Ghatak, J. K. Diedrich, M. Talantova, N. Bhadra, H. Scott, M. Sharma, M. Albertolle, N. J. Schork, J. R. Yates III, S. A. Lipton, Single-Cell Patch-Clamp/Proteomics of Human Alzheimer's Disease iPSC-Derived Excitatory Neurons Versus Isogenic Wild-Type Controls Suggests Novel Causation and Therapeutic Targets. Adv. Sci. 2024, 2400545. https://doi.org/10.1002/advs.202400545

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       原文标题 : 科学家发现阿尔茨海默病的新分子驱动因素