在一个有早发性阿尔茨海默病遗传史的大家族中，携带一份 APOE3 Christchurch 基因变异的 27 名家族成员相较于未携带该变异的成员，疾病发作时间延迟了五年。

《医学快讯》

6月19日消息

一个从一位非凡患者身上开始的科学故事现在正逐步展开。

2019年，一个包括麻总百瀚（Mass General Brigham，MGB）的麻省眼耳医院（Massachusetts Eye and Ear，MEE）和麻省总医院（Massachusetts General Hospital，MGH）在内的国际研究团队报道了一名患者的情况。尽管这名患者来自一个罹患早发性阿尔茨海默病遗传风险极高的家族，但她直到快 70 岁才出现认知障碍。除了携带导致常染色体显性阿尔茨海默病的基因变异外，这名女性还拥有两份罕见的APOE3基因变异体，被称为基督城（APOE3Ch）变体。

现在，研究团队报告了该家族中另外 27 名携带一份该变异体的成员，他们的疾病发作时间延迟了。这项发表在《新英格兰医学杂志》(The New England Journal of Medicine，NEJM)上的研究[1]首次证明，即使与携带两份变异体相比效果不太明显，但携带一份基督城变异体也可能对常染色体显性阿尔茨海默病产生一定程度的保护作用。这一发现对药物开发具有重要意义，提示了靶向这一遗传通路的潜在效应。

研究于2024年6月19日发表在《The New England Journal of Medicine》（最新影响因子：158.5）杂志上

“作为一名临床医生，我们的发现让我深受鼓舞，因为它们表明有可能延缓老年人的认知能力下降和失智症。现在，我们必须利用这一新知识来开发有效的失智症预防治疗方法，”共同第一作者、麻省总医院精神病学和神经病学部临床神经心理学家、神经影像研究员以及家族性失智症神经影像实验室主任 Yakeel T. Quiroz 博士说，“作为一名神经科学家，我对我们的发现感到兴奋，因为它们强调了 APOE 与阿尔茨海默病的确定性突变之间的复杂关系，可能为阿尔茨海默病的创新治疗方法铺平道路，包括靶向 APOE 相关通路。”

Quiroz 博士及她在麻省总医院的团队，以及共同资深研究作者、麻省眼耳医院的 Joseph Arboleda-Velasquez 博士，一直在与哥伦比亚的同事合作，作为麻省总医院哥伦比亚-波士顿（COLBOS）纵向生物标志物研究的一部分，以研究世界上已知最大的携带 “Paisa” 突变（Presenilin-1 E280A）基因变异的家族成员。

Paisa 突变是一种常染色体显性变异，意味着从父母那里继承一份突变基因就足以导致遗传疾病。这个家族大约有 6,000 名血缘亲属，其中大约 1,200 人携带这种变异。携带这种 Paisa 变异的人注定会患上阿尔茨海默病，大多数人在 40 多岁时出现轻度认知障碍，50 多岁时出现失智症，并在 60 多岁时死于失智症并发症。Francisco Lopera 博士是哥伦比亚麦德林安提奥基亚大学（University of Antioquia，UdeA）神经科学研究组的主任，也是《新英格兰医学杂志》（NEJM）论文的共同资深作者，他是发现这个家族并在过去 40 年里一直跟踪他们的神经病学家。

Francisco Lopera 教授

除了 2019 年关于一名携带两份基督城变异体的家族成员的病例报告[2]外，分子研究还提供了进一步的生物学证据，表明这种变异可能具有保护作用。

研究于2019年11月4日发表在《Nature Medicine》（最新影响因子：82.9）杂志上

2023 年，研究团队发现了另一种被称为 Reelin-COLBOS 的“弹性基因变异”[3]，它似乎在其他家族成员中延迟了症状的出现。NEJM 上的这项新研究报道了来自这个家族的一大组携带一份基督城变异体的人。

研究于2023年5月15日发表在《Nature Medicine》（最新影响因子：82.9）杂志上

“我们最初的研究告诉我们保护是可能的，这是一个重要的发现。但如果一个人需要两份罕见的基因变异，那就只是运气的问题了，”共同资深作者、麻省眼耳医院的副研究员 Joseph F. Arboleda-Velasquez 博士说，“我们的新研究意义重大，因为它增加了我们的信心，这一靶点不仅是保护性的，而且是可药用的。我们认为受保护人类启发的疗法更有可能奏效，也更安全。”

研究团队评估了哥伦比亚家族的 1,077 名后代。他们发现了 27 名家族成员同时携带 Paisa 突变和一份基督城变异体。平均而言，这些家族成员在 52 岁时开始出现认知障碍的迹象，而与之匹配的未携带该变异的家族成员在 47 岁时开始出现迹象。这些家族成员还比未携带变异的家族成员晚四年出现失智症的迹象。

其中两人进行了功能性脑成像（fMRI）。扫描显示，即使在存在淀粉样斑块（被认为是阿尔茨海默病的标志的蛋白质）的情况下，这些个体在通常涉及阿尔茨海默病的脑区中，tau 水平较低且代谢活动保持正常。研究团队还分析了四名已故个体的尸检样本，这些样本显示血管中的病理改变较少，这是 APOE3 基督城保护性效应的一个重要特征。

作者指出，他们的研究仅限于相对较少的同时携带 Paisa 和基督城变异的个体，以及一个单一的大家族。他们写道，涉及更大规模和更多种族背景不同的阿尔茨海默病样本的进一步研究可能会进一步阐明基督城变异的保护作用，并帮助确定哥伦比亚家族的研究结果是否可转化为与散发性阿尔茨海默病治疗相关的发现。

Quiroz 说：“作为下一步，我们目前专注于提高对携带一份基督城变异体的剩余家族成员大脑弹性的理解。这包括进行结构和功能 MRI 扫描以及认知评估，同时分析血液样本以评估其蛋白质和生物标志物特征。我们携带常染色体显性阿尔茨海默病的哥伦比亚患者及其家族对研究的坚定承诺对于使这项研究成为可能并让我们继续为这种毁灭性疾病寻找干预措施至关重要。”

创立于1811年的麻省总医院

参考文献

Source：Mass General Brigham

Study finds one copy of protective genetic variant helps stave off early-onset Alzheimer’s disease

References：

[1].Quiroz YT et al. “APOE3 Christchurch Heterozygosity and Autosomal Dominant Alzheimer’s Disease” NEJM DOI: 10.1056/NEJMoa2308583

[2]. Arboleda-Velasquez, J.F., Lopera, F., O’Hare, M. et al. Resistance to autosomal dominant Alzheimer’s disease in an APOE3 Christchurch homozygote: a case report. Nat Med 25, 1680–1683 (2019). https://doi.org/10.1038/s41591-019-0611-3

[3]. Lopera, F., Marino, C., Chandrahas, A.S. et al. Resilience to autosomal dominant Alzheimer’s disease in a Reelin-COLBOS heterozygous man. Nat Med 29, 1243–1252 (2023). https://doi.org/10.1038/s41591-023-02318-3

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       原文标题 : 研究发现一种保护性基因变异体有助于预防早发性阿尔茨海默病