一种新型疗法已被证明能有效治疗阿尔茨海默病小鼠的认知能力下降。

冲绳科学技术大学院大学

6月20日消息

阿尔茨海默病是一种进行性神经退行性疾病，是导致失智症的主要原因，涉及认知下降、记忆丧失，并最终导致无法执行日常任务。据估计，全球约有 5,500 万人受到此病影响，仅在日本，就有约 440 万人患有失智症，根据政府数据，到 2060 年这一数字预计将攀升至 650 万。

由于阿尔茨海默病的难以捉摸的特性，治愈或延缓其致残症状极其困难。其确切原因尚不清楚，可能涉及从遗传到生活方式的多种因素，并且由于该疾病的进行性特性，一旦症状开始影响日常生活，往往就太迟而无法进行有效治疗。

然而，由冲绳科学技术大学院大学（Okinawa Institute of Science and Technology，OIST）前细胞与分子突触功能部的研究人员组成的一个团队，在名誉教授 Tomoyuki Takahashi 的领导下，现在已经在寻找这些症状的有效治疗方法上取得了进展，使我们能够在阿尔茨海默病不可逆地损害大脑功能之前挽救它们。

他们的发现最近已发表在《脑研究》（Brain Research）杂志上。“我们成功逆转了小鼠的阿尔茨海默病症状，”该研究的第一作者、目前 OIST 神经计算部的成员 Chia-Jung Chang 博士解释说，“我们使用了一种小型的合成肽 PHDP5 实现了这一点，它可以轻松穿过血脑屏障，直接靶向大脑中的记忆中心。”

研究于2024年5月6日发表在《Brain Research》（最新影响因子：2.9）杂志上

挽救动力蛋白

阿尔茨海默病的一个核心因素是大脑突触的健康状况。突触是大脑中神经元之间的连接点，信息通过包裹在突触囊泡中的化学神经递质从一个神经元传递到另一个神经元。为了确保稳定的供应，这些囊泡必须不断回收，而在囊泡回收过程中一个必不可少的步骤是由动力蛋白执行的膜回收（内吞作用），动力蛋白将囊泡从细胞膜上“切下”。动力蛋白遍布于神经元中，要么以自由形式存在，要么与构成细胞骨架的微管结合。

神经元一端的突触前终末中的囊泡回收，显示了动力蛋白在内吞作用（膜回收）的最后一步中的作用，动力蛋白在这一步中将囊泡从细胞膜上切下。然后，囊泡充满神经递质并被运回到细胞膜的释放位点，在那里神经递质被释放，囊泡被回收

这里的关键拮抗剂是 tau 蛋白，它在正常情况下参与稳定微管。然而，在阿尔茨海默病的早期阶段，tau 蛋白开始与微管分离。由于可以自由获得，tau 白过度组装新的微管，有效地从细胞中抽走动力蛋白，使其无法用于内吞的最后一步。随着阿尔茨海默病的进展，积累的 tau 蛋白聚集成神经原纤维缠结，这是疾病的标志，当这些缠结在脑部扫描中出现时，通常已经来不及治疗疾病了。

OIST 的研究人员特别关注动力蛋白与微管的相互作用，他们之前已经证明了使用合成肽 PHDP5 在体外抑制这种相互作用的积极影响。目前就职于 OIST 突触生物学部、该论文的第二作者 Zacharie Taoufiq 博士解释说：“通过阻止动力蛋白和微管之间的相互作用，PHDP5 确保在回收过程中动力蛋白可用于囊泡内吞作用，这可以在早期阶段恢复突触内神经元之间丢失的通讯。”

通过使用转基因小鼠，研究人员现在已经在体内展示了同样的恢复效果。“我们很高兴地看到，PHDP5 显著挽救了小鼠的学习和记忆缺陷，” Chang 博士说，“这一成功凸显了将动力蛋白与微管的相互作用作为阿尔茨海默病治疗策略的潜力。”

该论文的一些主要发现。SPHDP5 是一种无治疗效果的乱序肽，用作对照。A) 展示了使用莫里斯水迷宫的实验设置，其中将小鼠放入水浴中，并训练其使用视觉线索找到隐藏的平台。B) 是小鼠游向隐藏平台（白色虚线）的游泳路径的代表性插图。C) 显示了 PHDP5 鼻腔给药随时间推移的效果——请注意健康小鼠（黑色虚线）和用 PHDP5 治疗的转基因小鼠（带三角形的灰色线）的曲线非常相似

由于 PHDP5 普遍抑制动力蛋白与微管的相互作用，研究人员对肽进行了修改，加入了细胞穿透肽，这使得治疗可以通过鼻腔给药，因为鼻腔处的血脑屏障尚未完全发育，并且靠近大脑的记忆中心海马体。通过这种方式，与其他给药方法相比，肽将以更高的浓度递送到海马体，同时尽量减少身体其他部位的潜在副作用。

从分子和迷宫到可行的治疗方法

如果突触在早期阶段接受 PHDP5 治疗，由动力蛋白与微管过度相互作用造成的损害可以逆转到这样一个程度，即接受治疗的转基因小鼠的学习和记忆能力与健康小鼠相当。虽然该肽不能治愈阿尔茨海默病，但抑制动力蛋白与微管的相互作用可以显著延缓认知能力下降，以至于在正常寿命内可能不会影响健康人。

受到这些结果的鼓舞，现在由 Taoufiq 博士领导、由 OIST 不同部门专家组成的研究团队继续他们的治疗工作。位于突触生物学部的 Taoufiq 博士致力于改进肽本身及其在体内的功能方式。“我们希望增加大脑中 PHDP5 的量以达到更好的效果，同时尽量减少副作用，”他这样说。同时，位于神经计算部的 Chang 博士致力于引入人工智能以追求更多、更稳健的数据：“我们正在利用 OIST 内的不同专业领域来改进我们的研究。”

同时，该团队正在与 OIST 创新部门合作，推动肽进入生产流程。“我们希望未来能与制药公司合作，” Taoufiq 博士解释说，“他们在药理学方面拥有必要的专业知识，并具备进行人体试验的能力，可以将我们的肽转化为可行的治疗方法。”

虽然从研究到药物的过程众所周知地漫长，平均需要 20 年时间才能从论文走向处方，但研究人员仍然热情高涨。正如 Chang 博士所说：“新冠病毒疫苗向我们展示了治疗方法可以快速开发，而不会牺牲科学严谨性或安全性。我们不指望这会如此迅速，但我们知道政府想要解决阿尔茨海默病问题，这种疾病影响了这么多人。现在，我们已经了解到，如果在早期阶段进行治疗，是可以有效地逆转认知能力下降的。”

创办于2011年的日本冲绳科学技术大学院大学

参考文献

Source：Okinawa Institute of Science and Technology

Damage to synapses caused by Alzheimer’s disease reversed

Reference：

Chia-Jung Chang et al, The microtubule-dynamin binding inhibitor peptide PHDP5 rescues spatial learning and memory deficits in Alzheimer's disease model mice, Brain Research (2024). DOI: 10.1016/j.brainres.2024.148987

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       原文标题 : 阿尔茨海默病引起的突触损伤得到逆转