新研究发现，一种分子恢复了阿尔茨海默病模型小鼠的认知和记忆能力，该化合物能够增强大脑中的电节律，如果证明对人体有效，则也可以治疗精神分裂症和抑郁症。

加州大学洛杉矶分校

8月7日消息

在《美国国家科学院院刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences，PNAS）发表的一项研究中，加州大学洛杉矶分校（University of California, Los Angeles，UCLA）健康研究中心的研究人员发现并合成了一种分子，该分子通过有效激活大脑的记忆回路，恢复了患有阿尔茨海默病症状的小鼠的认知功能。

研究于2024年8月6日发表在《Proceedings of the National Academy of Sciences》（最新影响因子：9.4）杂志上

如果证明该候选化合物对人类也有类似效果，那么它将在阿尔茨海默病治疗中脱颖而出，因为它能够恢复记忆和认知能力，研究作者表示。

“市场上或实验中还没有真正出现过像这样的药物，” UCLA 健康研究中心神经病学和生理学教授、该研究的主要作者 Istvan Mody 博士说。

这种名为 DDL-920 的分子与最近美国食品药品监督管理局（FDA）批准的阿尔茨海默病药物（如lecanemab和aducanumab）的作用机制不同，后者通过清除阿尔茨海默病患者大脑中积累的有害斑块来发挥作用。虽然清除这些斑块已被证明可以减缓认知能力下降的速度，但它并不能恢复记忆和认知障碍。

“这些药物可能会留下一个没有斑块的大脑，但神经回路中和神经元中的所有病理改变都没有得到纠正，” Mody 说。

在这项名为“一种治疗性小分子增强 γ 振荡并改善阿尔茨海默病模型小鼠的认知/记忆能力”（A therapeutic small molecule enhances γ-oscillations and improves cognition/memory in Alzheimer's disease model mice）的研究中，UCLA 的研究人员由 Istvan Mody 博士和神经病学教授、Mary S. Easton 阿尔茨海默病研究与护理中心药物发现实验室（Drug Discovery Laboratory，DDL）主任 Varghese John 博士领导，旨在寻找一种能够重新启动大脑记忆回路的化合物。

类似于交通信号灯，大脑以不同的节奏发出电信号来启动和停止各种功能。γ 振荡是最高频率的节律之一，已被证明能够协调大脑回路，这些回路是认知过程和工作记忆（用于记忆电话号码的记忆类型）的基础。

Mody 表示，患有轻度认知障碍（MCI）等早期阿尔茨海默病症状的患者已被证明 γ 振荡减少。

其他研究试图使用神经调节技术来刺激 γ 振荡以恢复记忆。Mody 说，以 40 赫兹的频率（类似于猫发出咕噜声的频率）进行的听觉、视觉或经颅磁刺激有助于溶解大脑中的斑块，但同样没有显示出显著的认知增强。

在这项最新研究中，Mody 和他的团队试图从另一个角度解决问题。如果他们不能使用外部工具来启动这些记忆回路，那么也许有一种方法可以使用分子从内部触发这些电节律。

具体来说，他们需要一种化合物来靶向某些快速放电的神经元，即小清蛋白中间神经元（Paravalbumin interneurons，PVI），这些神经元在产生 γ 振荡以及因此产生的记忆和认知功能中起着至关重要的作用。然而，这些神经元中的某些化学受体对化学信使 γ-氨基丁酸（GABA）的响应就像刹车踏板一样，会减弱这些神经元引起的 γ 振荡。

α1亚基在CA3区的PV+中间神经元以及齿状颗粒细胞层底部的类似中间神经元中显著表达

Mody、John 及其团队确定了化合物 DDL-920 来拮抗这些受体，从而使神经元能够维持更强大的 γ 振荡。

为了测试这是否真的会导致记忆和认知能力的改善，研究人员使用了经过基因改造以出现阿尔茨海默病症状的小鼠。

这些阿尔茨海默病模型小鼠和野生型小鼠都接受了巴恩斯迷宫（Barnes maze）的基线认知测试——这是一个圆形平台，周围有视觉线索，并含有一个逃生洞。该迷宫用于测量啮齿动物学习和记忆逃生洞位置的能力。

在初步测试后，研究人员连续两周每天两次给阿尔茨海默病模型小鼠口服 DDL-920。治疗后，阿尔茨海默病模型小鼠能够以与野生型小鼠相似的速度回忆起迷宫中的逃生洞。此外，在治疗的两周期间，接受治疗的小鼠没有出现任何异常行为、过度活跃或其他可见的副作用。

Mody 表示，虽然该治疗在小鼠中有效，但还需要进行更多的工作来确定该治疗在人类中是否安全有效。如果最终证明其有效，该药物可能会对治疗其他导致 γ 振荡减少的疾病和健康状况（如抑郁症、精神分裂症和自闭症谱系障碍）产生影响，Mody 说。

“我们对此非常兴奋，因为这一新颖的治疗方法和作用机制在过去从未被研究过，” Mody 说。

创立于1919年的加州大学洛杉矶分校

小清蛋白中间神经元（Parvalbumin-positive interneurons，简称PV中间神经元）是一类在大脑中广泛分布的重要神经元，以其表达小清蛋白（Parvalbumin）为特征。这类神经元在神经网络的同步振荡、信息处理以及认知功能中发挥着至关重要的作用。

参考文献

Source：University of California, Los Angeles

Molecule restores cognition, memory in Alzheimer's disease model mice

Reference：

Xiaofei Wei et al, A therapeutic small molecule enhances γ-oscillations and improves cognition/memory in Alzheimer's disease model mice, Proceedings of the National Academy of Sciences (2024). DOI: 10.1073/pnas.2400420121

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       原文标题 : 一种分子恢复了阿尔茨海默病模型小鼠的认知和记忆能力