一项针对 160 多万个来自老年人的脑细胞的分析，捕捉到了阿尔茨海默病早期发生的细胞变化，这可能揭示了预防老年人最常见的失智症病因的新途径。

哥伦比亚大学医学院

8月28日

该研究还确定了第二组细胞，这组细胞使老年大脑走向一条不会导致阿尔茨海默病的不同路径。

哥伦比亚大学（Columbia University）神经病学家 Philip De Jager 表示：“我们的研究强调，阿尔茨海默病是一种涉及多种细胞及其相互作用的疾病，而不仅仅是一种单一类型的细胞功能障碍。”他与哥伦比亚大学医学院神经科学助理教授 Vilas Menon 以及耶路撒冷希伯来大学（Hebrew University of Jerusalem）的 Naomi Habib 共同领导了这项研究。

“我们可能需要改变细胞群落以保持认知功能，而我们的研究揭示了导致阿尔茨海默病的一系列事件中的关键点，我们可能能够在这些点上进行干预。”

该研究近日发表在《自然》（Nature）杂志上。

研究于2024年8月28日发表在《Nature》（最新影响因子：50.5）杂志上

分析160万个脑细胞的数据

这项研究堪称技术奇迹，巧妙地将新的分子技术、机器学习技术和大量由老年人捐赠的大脑样本相结合。

虽然之前对阿尔茨海默病患者大脑样本的研究已经揭示了与该疾病相关的分子，但它们并没有揭示在导致阿尔茨海默病的一系列长期事件中，这些基因在何处发挥作用，以及在该过程的每个步骤中涉及哪些细胞。

De Jager 说：“过去的研究都是将整个大脑样本进行分析，从而失去了所有细胞细节。我们现在有了工具，可以在更精细的分辨率下观察大脑，达到单个细胞的水平。当我们将其与大脑捐赠者在去世前的认知状态详细信息相结合时，我们就可以从疾病的最早阶段开始重建大脑衰老的轨迹。”

这项新分析需要 400 多个大脑样本，这些样本由芝加哥拉什大学（Rush University）的宗教秩序研究（Religious Orders Study）和记忆与衰老项目（Memory & Aging Project）提供。

在每个大脑中，研究人员从受阿尔茨海默病和衰老影响的脑区收集了数千个细胞。然后，每个细胞都经过一个称之为单细胞 RNA 测序的过程来读取细胞的活动以及其哪些基因是活跃的。

随后，使用 Menon 和 Habib 开发的算法和机器学习技术对所有 160 万个细胞的数据进行分析，以识别样本中存在的细胞类型及其与其他细胞的相互作用。

Menon 说：“这些方法使我们能够对导致大脑功能改变和认知障碍的潜在分子事件序列获得新的见解。这之所以能够实现，还要归功于团队足够幸运地从大量的大脑捐赠者和细胞中获取了数据。”

衰老与阿尔茨海默病

由于这些大脑来自疾病过程中不同阶段的人，因此研究人员得以解决阿尔茨海默病研究中的一个主要挑战：确定涉及阿尔茨海默病的细胞变化序列，并将这些变化与正常大脑衰老相关的变化区分开来。

De Jager 说：“我们认为两种不同类型的小胶质细胞（大脑的免疫细胞）开始了淀粉样蛋白和 tau 蛋白的积累过程，这一过程定义了阿尔茨海默病。”

老年人大脑背外侧前额叶皮层（DLPFC）的细胞图谱

然后，在病理积累之后，称为星形胶质细胞的不同细胞在改变大脑中的电连接性方面发挥了关键作用，从而导致认知障碍。这些细胞相互通信并引入其他类型的细胞，导致人类大脑功能方式的严重破坏。

De Jager 说：“这些激动人心的新见解可以为阿尔茨海默病和大脑衰老的创新治疗发展提供指导。”

De Jager 说：“通过了解单个细胞如何促进疾病的不同阶段，我们将知道最佳方法，以减少每个个体中致病细胞群落的活动，使脑细胞恢复到健康状态。”

创立于1754年的哥伦比亚大学

摘要：

近年来，阿尔茨海默病（AD）与多种细胞状态有关，但这些状态何时以及如何影响AD的发病仍然不清楚。本研究采用数据驱动的方法重建大脑细胞环境的动态变化，并确定了一条导致AD的发病轨迹，该轨迹与其他与衰老相关的效应不同。首先，本研究基于437名老年人大脑样本中的165万个单细胞核RNA测序谱，构建了全面的老年前额叶皮层细胞图谱，并确定了与AD相关特征相关的特定胶质细胞和神经元亚群。然后，通过因果模型确定了两个不同的与脂质相关的小胶质细胞亚群：一个驱动β-淀粉样蛋白病变，另一个介导β-淀粉样蛋白对tau蛋白病变的影响；以及一个介导tau对认知能力下降影响的星形胶质细胞亚群。为了模拟细胞环境的动态变化，本研究设计了BEYOND方法，该方法确定了两种不同的大脑衰老轨迹，每种轨迹都由某些细胞群落的协调进行性变化所定义，从而导致（1）AD失智或（2）其他类型的脑衰老。因此，本研究为AD病理生理学提供了新的视角，并为个性化治疗的发展提供了细胞基础，针对AD或其他类型脑衰老路径上的不同细胞群落进行治疗。

参考文献

Source：Columbia University Irving Medical Center

A Cellular Community in the Brain Drives Alzheimer’s Disease

Reference：

Green, G.S., Fujita, M., Yang, HS. et al. Cellular communities reveal trajectories of brain ageing and Alzheimer’s disease. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07871-6

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       原文标题 : 阿尔茨海默病是由大脑中细胞群落驱动的