一项新研究揭示了 TREM2 基因突变如何影响晚发性阿尔茨海默病，对大脑影响的首创性见解可能为早期干预提供新的靶点。

加州大学尔湾分校

8月6日消息

加州大学尔湾分校（University of California, Irvine，UCI）的研究团队发现，TREM2 R47H 基因突变如何导致大脑某些区域形成与晚发性阿尔茨海默病相关的异常蛋白质团块，即 β-淀粉样斑块。该研究团队利用单细胞 Merfish 空间转录组学技术，能够在多个皮质和皮质下脑区分析该突变的影响，从而首次在单细胞水平上提供了此类见解。发表在《分子精神病学》（Molecular Psychiatry）杂志上的这项研究，对比了正常小鼠和经历类似阿尔茨海默病患者变化的特殊小鼠模型的大脑。

研究于2024年8月5日发表在《Molecular Psychiatry》（最新影响因子：9.6）杂志上

研究发现，TREM2 突变导致大脑中与记忆、推理和言语等高级功能相关的不同区域出现 β-淀粉样斑块积聚的不同模式。它还影响了斑块附近的某些细胞类型及其基因表达。

加州大学尔湾分校解剖学与神经生物学系主任、校园神经回路绘图中心（Center for Neural Circuit Mapping）主任徐祥敏教授是主要研究员，他说：“具有不同遗传风险因素的个体患阿尔茨海默病的进展不同。通过描绘已知突变，我们可以在认知能力下降开始之前开发出早期个性化的治疗方法。”

研究团队使用一种名为 Merfish 的特殊技术，分析了 19 个小鼠脑区和超过 40 万个细胞，以观察它们如何受到与阿尔茨海默病相关的突变的影响。他们能够检查基因的表达模式，从而深入了解这些基因的调控方式、对细胞功能的贡献以及对刺激的反应。他们的分析表明，不同的突变，如 TREM2 R47H，会导致小胶质细胞和星形胶质细胞对炎症的反应方式发生变化，以及神经元如何传递信息并支持大脑健康。

“早期干预是预防严重认知能力下降的关键。这是第一项如此详细地观察整个大脑的研究，使我们能够更深入地了解 TREM2 R47H 突变如何影响特定细胞类型的基因表达，”徐教授说，“这些见解有助于开发针对这些变化的靶向疗法，并可以制定早期干预策略，有助于预防或减缓阿尔茨海默病的进展。”

MERFISH空间转录组学技术实现了细胞类型水平的转录组空间变异分析

数据集概览：包含来自野生型（WT）、Trem2R47H、5xFAD以及Trem2R47H;5xFAD小鼠的15个样本。第一批次的细胞计数综合了两个技术重复的结果，因此细胞数量约为其他批次的两倍

B. 通过基因矩阵与RNA空间位置的整合，实现了基于区域和基因型的转录组变异空间分析

C. 在单个冠状切片上，以不同分辨率叠加了300个基因的表达情况

D. UMAP图展示了所有样本整合后注释的37种细胞类型

E. 细胞基因型的UMAP图。注意到5xFAD和Trem2R47H;5xFAD基因型特有的不同亚群，特别是在小胶质细胞和星形胶质细胞群体中表现明显

F. 细胞簇的层次组织，结合每种基因型的原始细胞类型比例

该研究团队由加州大学尔湾分校解剖学与神经生物学系的 Kevin G. Johnston（最近为博士后研究员）和副研究员 Zhiqun Tan 领导。加州大学尔湾分校的其他成员包括神经生物学与行为学系的 Kim Green 教授兼副主任和研究生 Kristine Minh Tran；发育与细胞生物学系的 Grant Macgregor 教授；统计系的 Zhaoxia Yu 教授；以及生物医学工程专业的研究生研究员 Bereket Berackey。加州大学圣地亚哥分校的认知科学副教授 Eran A. Mukamel 和医学博士-哲学博士候选人 Alon Gelber 也参与了这项研究。

创立于1965年的加州大学尔湾分校

TREM2，全称为 Triggering Receptor Expressed on Myeloid Cells 2，即髓细胞触发受体2，是一种在免疫系统中发挥关键作用的受体，主要表达在髓样细胞表面。它属于免疫球蛋白超家族（Immunoglobulins superfamily, IgSF）的单程传递膜受体之一。

参考文献

Source：University of California, Irvine

UC Irvine-led team reveals how TREM2 genetic mutation affects late-onset Alzheimer’s

Reference：

Johnston, K.G., Berackey, B.T., Tran, K.M. et al. Single-cell spatial transcriptomics reveals distinct patterns of dysregulation in non-neuronal and neuronal cells induced by the Trem2R47H Alzheimer’s risk gene mutation. Mol Psychiatry (2024). https://doi.org/10.1038/s41380-024-02651-0

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       原文标题 : TREM2基因突变如何影响晚发性阿尔茨海默病