在一项新研究中，研究人员发现了三种主要失智症（阿尔茨海默病、额颞叶失智、进行性核上性麻痹）共有的细胞机制。

加州大学洛杉矶分校

9月11日

研究人员首次确定了与退化相关的“分子标志物”，即细胞和基因调控网络中可观察到的变化，这些标志物由影响大脑不同区域的多种失智症所共有。重要的是，加州大学洛杉矶分校（University of California, Los Angeles，UCLA）领导的这项发表在《细胞》（Cell）杂志上的研究还确定了不同形式失智症的特异性标志物，综合的发现代表了在寻找病因、治疗和治愈方面的潜在范式转变。

研究于2024年9月11日发表在《Cell》（最新影响因子：45.5）杂志上

“这项工作为神经退行性变的机制提供了新的见解，并为治疗方法的发展确定了新的候选途径，”资深通讯作者、医学博士 Daniel Geschwind 说，他是 UCLA 医学院的人类遗传学、神经病学和精神病学教授，也是 UCLA 精准健康研究所（Institute for Precision Health）的主任。

以前的研究每次只关注一种疾病。这些研究被称为病例对照研究，他们比较了“患病”细胞和正常细胞，通常只关注一个大脑区域。但在这项研究中，科学家们还观察了三种不同形式的失智症的分子变化，这些变化可能涉及“tau 蛋白病理”，即在不同疾病中不同的脆弱区域中异常 tau 蛋白的积累。

他们对超过 100 万个细胞进行了单细胞基因组分析，以确定阿尔茨海默病（AD）、额颞叶失智（FTD）和进行性核上性麻痹（PSP）这三种相关疾病的不同和共有的分子标志物。

除了验证之前在 AD 中观察到的变化之外，他们还确定了数十种细胞类型的变化为多种失智症所共有，以及几种细胞类型的变化为一种疾病所特有，其中许多之前未被发现。

“不同的疾病有不同的退化模式，” Geschwind 说：“我们推断，除了典型的病例对照比较之外，不同疾病的病例之间的比较，将有助于识别神经变性的共同成分，并了解所有这些疾病下的细胞类型特异性变化。”他补充说，大多数研究只描述了一个大脑区域——典型的是额叶。

“在失智症和更普遍的神经退行性疾病中，特定的脑区和细胞在每种疾病中最脆弱。这就是导致不同疾病的不同症状和体征的原因。” Geschwind 说。

“由于区域脆弱性是疾病的一个核心特征，我们推断，研究不止一个区域将会提供新的见解，事实就是如此。除了识别共有和不同的分子标志物，我们还展示了遗传风险如何与大脑中改变的这些疾病特异性通路相关。”

通过这一研究设计，研究人员发现了四种基因在所有三种疾病中标记了脆弱的神经元，突出了可用于开发新的治疗方法的通路。

第一作者 Jessica Rexach 是医学博士，也是 UCLA 医学院神经病学和神经行为遗传学的助理教授，她说这项工作“深刻地改变了”她对疾病易感性机制的观点。

“识别出几种不同的分子差异，将患有一种形式失智症的个体与患有密切相关疾病的个体区分开来，这是一件值得注意的事情。虽然这些疾病特异性的差异只是在患病大脑中观察到的少数变化之一，但它们与遗传度密切相关。这一惊人的发现为理解某些基因为什么以及如何影响患一种脑部疾病的风险，而不是另一种密切相关的疾病开辟了新的途径。”

阿尔茨海默病、额颞叶失智和 PSP 影响着全世界 2,800 多万人。虽然阿尔茨海默病已被广泛研究，但目前尚无治愈方法，而且现有的已获批准的药物只能减缓疾病进展。目前关于 FTD 和 PSP 的临床研究较少。

“我们已经创建了一个广泛的数据资源，为识别和探索神经退行性失智症的新治疗方案铺平了道路，” Rexach 说。

“我们已经确定了可以在实验系统中作为潜在的新型疾病调节剂进行研究的特定分子，重要的是，这些分子以人类原发性疾病数据为基础。此外，我们还发现了意想不到的概念性现象，这些现象可能解释了为什么某些细胞对疾病表现出更强的复原力或更易受损，我们迫切希望进一步调查这些发现。”

研究人员发现：

确定了阿尔茨海默病特有的独特变化，并证明在阿尔茨海默病中的几项发现也出现在其他疾病中，从而确定了治疗开发的靶点。

发现当比较不同疾病中的相同细胞类型时，“细胞复原力程序”（即支持细胞应对损伤的分子机制）的激活或失活情况各不相同。

惊讶地发现，这三种疾病中的每一种在初级视觉皮层（大脑处理视觉信息的区域，被认为不受失智症影响）的细胞中都有变化。在 PSP 中，这一发现揭示了以前未知的脑细胞（称为星形胶质细胞）的变化。

确定了 PSP 中某些与 tau 蛋白相关的基因以及其他基因表达的具体变化。这些变化似乎与 PSP 中观察到的独特脑细胞退化模式相关。

这些作者接下来将开始实验，以验证他们发现的因果性质，他们预计这项研究将激发类似的跨疾病研究。

《细胞》杂志的文章总结道：“这些数据表明，已知的风险基因在特定神经元和神经胶质状态或细胞类型中发挥作用，这些状态或类型在不同相关疾病中有所不同。此外，因果相关的疾病状态可能仅限于特定的细胞类型和区域。”

"这突显了检查多个脑区以在细胞水平上了解疾病因果通路的重要性，而我们表明，这有助于更清晰地了解复原力和脆弱性的共同点和疾病特异性方面，从而为治疗路线图提供信息。"

创立于1919年的加州大学洛杉矶分校

参考文献

Source：University of California, Los Angeles

Researchers uncover shared cellular mechanisms across three major dementias

Reference：

Cross-disorder and disease-specific pathways in dementia revealed by single cell genomics, Cell (2024). DOI: 10.1016/j.cell.2024.08.019. www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00910-3

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       原文标题 : 研究人员发现三种主要失智症共有的细胞机制