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颠覆，通常源于对现状的不满和对改变的渴望。

据相关文献统计，目前已发现与疾病相关的蛋白质约有3000种，但其中约25%不适合作为药物靶点，约62%因为缺乏所谓的可成药深沟和活性口袋来占据小分子，被称为“不可成药”靶点，只有约13%约400种靶点蛋白被定性为可研发出药物的有效靶点。

从以上数据中不难发现，在与疾病斗争的事业上，人类仅完成冰山一角，依然存在大量的未满足需求，而且这些需求是无法利用已证实的技术去实现的。

为了进一步完成战胜疾病的夙愿，耶鲁大学教授Craig Crews等人在2001年提出了一种蛋白降解靶向联合体的概念，隶属于蛋白降解剂，并在论文中首次以“PROTAC”命名。为了验证这一概念，他们合成了一种名为PROTAC-1的嵌合化合物，这也是首个PROTAC分子。

不同于传统小分子抑制剂所采用“占位驱动”的作用原理，PROTAC平台采用的则是“事件驱动”原理，可直接诱导目标蛋白降解，之后降解剂可不断循环利用，而无需与某个目标蛋白保持长时间的结合。

透过现象看本质，PROTAC是一种完全有别于传统小分子的成药机制平台，蛋白降解剂理论上可作用的蛋白范围更广，并且由于机制不同，降解剂具备成为临床上抑制剂耐药患者可选治疗方案的条件，有望让大量的“不可成药”靶点成药。

01宝藏尚缺一把钥匙

PROTAC平台具备无穷潜力，但却始终欠缺一把钥匙去打开宝藏的大门。

PROTAC是一种创新的小分子药物形式，由三部分组成:靶点蛋白配体，E3连接酶配体，以及中间通过合适的连接体（linker）连接。PROTAC将具有蛋白降解作用的泛素E3连接酶募集至靶蛋白表面，利用人体自身的天然蛋白处理系统(泛素-蛋白酶体系统)选择性、有效地降解和清除致病蛋白。

图：PROTAC工作原理，来源：海创药业招股书

相较于传统的小分子药物，PROTAC不需要对配体的高亲和力和持久的占据，即使是低亲和力的配体也可以诱导靶蛋白的有效降解。对于这些不可成药靶点，PROTAC可以在不存在活性口袋的情况下与靶蛋白结合，从而导致蛋白酶体介导的降解，并完全抑制靶蛋白的生物学功能。这一机制使得PROTAC更容易开发简单有效和选择性高的配体，作用于一些传统意义上的不可成药的靶点。

同时，在机制上，PROTAC分子通过直接降解靶蛋白，完全消除其功能，而不是抑制靶蛋白的功能活性，解决了传统小分子抑制剂中常见的因靶蛋白的代偿性增加或突变产生耐药性的问题。

除此以外，PROTAC药物还具有高选择性、高活性的优势。由于PROTAC分子降解蛋白后能被循环利用，药物作用效率高，催化活性大大提高，通常小分子抑制剂抑制活性IC50在nmol级，而PROTAC分子DC50能达到单位数的nmol级甚至pmol级。因此，PROTAC药物只需很低的剂量就可以有更好、更长久的药效。

PROTAC技术的出现，被认为是生物医药领域的革命性技术，开辟了一个全新的小分子药物领域。但经过20多年的发展，PROTAC技术整体还处于早期探索阶段，2001年概念被提出后，直到2019年才有首个PORTAC分子进入临床实验阶段，目前全球还没有PROTAC药物上市。

由于较差的水溶性和较低的细胞渗透性，导致PROTAC分子的药代动力学(PK)性质较差，进而限制了PROTAC分子在临床中的应用。

从靶点方面来看，当前临床试验中的PROTAC药物针对的靶点都已经过验证，最常见是AR，其次为BRD4、EGFR。但其实PROTAC真正的潜力在于开发“可不成药”的靶点，如那些偏离正常状态的蛋白、进化出耐药突变的蛋白、具有骨架功能的蛋白以及现有手段无法靶向的蛋白等，目前PROTAC分子还未在这些领域取得技术突破。

2020年起，PROTAC药物迈入快速发展时期。随着罗氏、辉瑞、拜耳、默沙东、GSK、诺华、阿斯利康等一众MNC的入局，PROTAC技术的潜力逐渐被业界认可，成为继PD-1、ADC、CAR-T之后，又一重量级药物研发平台。

大家都在急忙寻找那个能够打开宝藏的钥匙。

02又一次边缘革命

在革命性的技术面前，资本很多时候表现得比药企更积极。

2018年以来，全球PROTAC投融资热度逐渐升温，据不完全统计，全球PROTAC融资总额超过70亿美元。国内的高瓴资本、红杉资本、民和资本、弘晖资本、通和毓承、凯泰资本等均参与了PROTAC技术相关公司的融资。

在资本的加持下，国外PROTAC初创公司不断涌现，例如Arvinas、Kymera Therapeutics、Nurix Therapeutics、C4 Therapeutics和Vividion Therapeutics等，这类公司大多是由PROTAC领域的研究先驱创办，或脱胎于投资机构孵化器，或大学衍生企业。

一众PROTAC初创企业中，Arvinas当属领头羊。Arvinas由Crews在2013年创立，是最早布局PROTAC的公司之一。2018年在美国纳斯达克上市后，在尚无产品上市的情况下，市值一度超过200亿元。目前Arvinas共有三款产品在临床上，包括临床III期的ARV-471、临床II期的ARV-110和ARV-766。

图：全球PROTAC主要管线进度一览，来源：德邦证券

除Arvinas公司外，Kymera是另一家被市场认可的PROTAC公司，成立于2016年，是继Arvinas之后第二家上市的PROTAC企业。Kymera分别于2017、2018和2020年完成3000万美元、6500 万美元、1.02亿美元的A、B、C轮融资，并于2020年8月在纳斯达克上市，总融资约1.998亿美元。目前Kymera管线主攻癌症和自身免疫性疾病，其中三条管线进入临床。

这些PROTAC初创公司们凭借独有的PROTAC技术平台在资本的帮助下开启新一代小分子药物研发的热潮。与此同时，制药巨头们也加快了对PROTAC领域的布局，一方面频繁与小型Biotech合作，另一方面通过招揽高端人才成立蛋白降解部门，拓宽自主研发管线。

罗氏是MNC中最热衷PROTAC技术的公司之一，早在2015年旗下的基因泰克就与Arvinas达成合作，利用Arvinas的PROTAC技术平台开发新的治疗药物。目前罗氏共达成了5笔PROTAC相关交易，与Arvinas、C4 Therapeutics均有合作。

辉瑞同样选择与Arvinas合作。2021年7月，Arvinas宣布与辉瑞达成了一项价值高达24亿美元的战略合作，共同推进ARV-471的开发和商业化进程。根据协议条款，Arvinas获得了6.5亿美元的预付款和高达14亿美元的里程碑付款，同时辉瑞对Arvinas进行了3.5亿美元的股权投资。

诺华还是选择与Arvinas合作。在今年4月中旬以1.5亿美元的预付款、潜在高达10.1亿美元的额外付款取得Arvinas第二代PROTAC技术开发的雄激素受体（AR）降解剂ARV-766的全球权益，同时还获得其临床前AR-V7项目的资产购买协议，正式进军PROTAC领域。

除此以外，几乎大部分MNC都涉足了PROTAC领域，包括拜耳于2021年以20亿美金收购Vividion，从而获得其独有的蛋白降解技术；BMS与Evotec在2018年达成初步合作后，2022年再次豪掷50亿美元，进一步布局蛋白质降解领域；2023年，默沙东以潜在25亿美元付款与C4 Therapeutics签署独家许可和合作协议，以开发抗体偶联蛋白降解药物……

目前，PROTAC已成为各大MNC下一阶段的必争之地，不过技术核心依然掌握在Arvinas这类的初创企业手中。PROTAC正上演着边缘革命的故事。

03一次“潜在”超车机会

PROTAC在国外如火如荼之际，国内药企的布局也在跟进。

由于PROTAC仍是验证中的机制，领头羊Arvinas成立也仅11年，首款PROTAC药物进入临床仅5年，相较于抑制剂、抗体、细胞疗法等领域，国内与国外在PROTAC领域的差距相对较小。

同时，在政策层面，《“十四五”医药工业发展规划》将包括PROTAC技术在内的前沿核心技术和药物纳入其中。在产业政策的引领下，国内目前专注于PROTAC药物开发的初创公司超过30家，各头部创新药企纷纷布局PROTAC技术平台。

据不完全统计，目前全球进入临床试验阶段PROTAC药物约有34个，其中国产PROTAC就占了16个。

图：国内PROTAC临床管线一览，来源：德邦证券

百济神州是国内重注PROTAC的创新药企代表。BGB-16673是一款靶向BTK的蛋白降解剂，是百济神州首个基于其蛋白降解CDAC技术平台开发且进入临床阶段的产品。临床前数据显示，BGB-16673能克服C481S耐药，有望突破患者对泽布替尼和其他BTK抑制剂耐药性的问题。目前，BGB-16673已启动治疗复发、难治MCL、CLL的II期临床研究，研发进度处于领先地位。

恒瑞医药在PROTAC领域，采取fast-follow策略，自主建立了检测PROTAC三元复合物和细胞内蛋白降解的技术平台，目前已有三款处于临床阶段的药物。其中HRS-5041（AR PROTAC)、HRS-3738(CRBN）分别适用于转移去势抵抗前列腺癌、多发性骨髓瘤，处在I期临床，HRS-1358（ER PROTAC）适用于乳腺癌已处于II临床阶段。

开拓药业的GT20029是全球首个进入II期临床阶段的外用PROTAC化合物。2024年4月21日，其外用治疗男性雄激素性脱发（脱发或AGA）的中国II期临床试验达到主要研究终点。

海思科在国内布局PROTAC技术平台已超过五年，现有三款在研的处于临床I期PROTAC药物：HSK29116（BTK-PROTAC）、HSK40118（EGFR-PROTAC）和HSK38008（AR-PROTAC）。

海创药业是国内另一家较早进行PROTAC技术研发的企业，其HP518与Arvinas的ARV-110类似，靶向难以成药的AR剪切突变体以治疗耐药性前列腺癌，也是中国首款进入临床阶段的口服AR PROTAC在研药物。

2020年12月，亚盛医药与密西根大学达成协议，将获得一项基于 PROTAC 技术开发的MDM2蛋白降解剂的全球独家权益。该临床候选物已进入IND申报试验阶段， PROTAC也是亚盛医药未来重点布局的技术平台之一。

除了创新药企，药明康德、康龙化成、美迪西等CRO公司也在加大PRAOTC技术的布局。其中药明康德早在2014年就布局了全球领先的PROTAC药物发现和测试平台，通过这一技术平台为全球众多的Biotech赋能。自2021年起，药明康德在靶向蛋白降解领域的全球市场渗透率高达66%。

综合目前在研的PROTAC管线，无论是管线数量、质量、临床进度、还是技术实力，国内企业在PROTAC领域都有与国外企业一较高下的实力。

中国汽车产业，落后了欧洲100年，但正是新能源汽车的契机，让中国新能源汽车实现换道超车。与之类似，PROTAC技术也是药物底层研发逻辑的迭代，虽然中国药企仍落后于海外，但我们已经能够看到类似的机会可能。

当然，我们也要清醒地认识到，对PROTAC药物的开发才刚刚开始，还面临着诸多问题和挑战。例如脱靶毒性、细胞通透性、分子稳定性、以及是否存在新的耐药性等都是PROTAC研发所必须面临问题。但创新药研发就是要去解决问题、探索未知，相信随着进一步的研究和开发，PROTAC将为人类带来更多的福祉。

       原文标题 : PROTAC平台，一次堪比新能源车的“超车”机会？