一项新研究详细地描述了不同星形胶质细胞亚群在不同脑区和疾病阶段对阿尔茨海默病的反应，为理解该疾病的细胞动力学提供了宝贵见解。

《医学快讯》

12月10日

中枢神经系统中的星形胶质细胞支持神经元功能，维持血脑屏障，并促进大脑修复和稳态。这些细胞在阿尔茨海默病进展过程中的演变情况仍知之甚少，尤其是与神经元和其他细胞类型相比时。

麻省总医院（Massachusetts General Hospital，MGH）、马萨诸塞州阿尔茨海默病研究中心（Alzheimer's Disease Research Center，ADRC）、哈佛医学院（Harvard Medical School）和艾伯维公司（Abbvie Inc.）的研究人员着手填补这一文献空白。

他们发表在《自然-神经科学》（Nature Neuroscience）上的论文，迄今为止最详细地描述了不同星形胶质细胞亚群在不同脑区和疾病阶段对阿尔茨海默病的反应，为理解该疾病的细胞动力学提供了宝贵见解。

研究于2024年11月11日发表在《Nature Neuroscience》（最新影响因子：21.2）杂志上

该论文的资深作者 Sudeshna Das 博士说：“我们最近的论文源于一个日益增长的认识，即虽然神经元一直是阿尔茨海默病研究的重点，但其他重要的脑细胞，如星形胶质细胞，却研究不足。”

“星形胶质细胞在维持大脑健康和功能方面发挥着至关重要的作用，然而它们在阿尔茨海默病中的作用却相对缺乏研究。受近年来组学技术进步的启发，这些技术极大地增强了我们对分子通路的理解，我们试图更深入地探讨‘无名英雄’星形胶质细胞在阿尔茨海默病中的作用。”

 Das 及其同事最近研究的主要目标是了解星形胶质细胞在阿尔茨海默病进展中的作用。为此，他们观察了阿尔茨海默病不同阶段受影响脑区星形胶质细胞的转录组变化。

“我们利用来自五个代表阿尔茨海默病病理典型进展过程的脑区的 60 多万个细胞核的单核 RNA 测序数据，进行了广泛的研究，” Das 说道。

“这些样本取自 32 名供体，包括健康对照者以及患有晚期阿尔茨海默病神经病理改变（ADNC）的患者。我们的星形胶质细胞转录组数据集是目前最大的之一。”

利用这些实验方法，Das 及其同事能够揭示阿尔茨海默病进展过程中影响星形胶质细胞的空间和时间变化。然后，他们通过免疫组织化学（允许可视化组织中的蛋白质）和使用 RNAscope 的荧光原位杂交（一种能够在组织样本中检测RNA序列的方法）验证了他们的发现。

“我们确定了各种星形胶质细胞亚群，它们根据脑区和疾病阶段表现出不同的反应，” Das 说。“在晚期阿尔茨海默病神经病理改变的脑区，维持大脑突触功能的稳态星形胶质细胞数量减少，而反应性、疾病相关的星形胶质细胞比例增加。”

星形胶质细胞亚群及其在阿尔茨海默病中的进展

Das 及其同事还发现了新的“中间”星形胶质细胞状态，这些状态似乎是稳态星形胶质细胞和反应性星形胶质细胞之间的过渡。这些中间状态在不同脑区和阿尔茨海默病的不同阶段似乎有很大差异。

“研究还发现了新的星形胶质细胞状态：一种富含营养因子的亚群，其数量随着病理阶段的进展而减少，以及一种最初对病理有反应但最终在终末期恢复到基线水平的‘耗竭’亚群，” Das 说，“这种新状态表明，在慢性暴露于神经病理的情况下，星形胶质细胞的反应会耗尽。”

该研究团队对星形胶质细胞反应的详细图谱有助于理解阿尔茨海默病的进展。未来，它可能会激发更多专注于阿尔茨海默病中星形胶质细胞的研究，可能为开发新的治疗干预措施提供信息。

“我们与艾伯维公司的同事还研究了阿尔茨海默病中小胶质细胞、内皮细胞和神经元的进展，” Das 补充道，“我们的下一步将是了解这些细胞如何与其他细胞相互作用以驱动阿尔茨海默病神经退行性病变。为此，我们将利用空间转录组学来绘制这些细胞在脑组织原位中的基因表达模式。”

通过绘制脑组织内不同细胞类型的基因表达模式，Das 及其同事可以对它们的空间组织和与阿尔茨海默病的关系获得新的见解。在未来的研究中，他们还希望使用阿尔茨海默病的细胞或动物模型来确定他们发现的任何分子过程是否可能成为治疗靶点，从而有助于推进阿尔茨海默病的治疗。

创立于1811年的麻省总医院

参考文献

Source：Massachusetts General Hospital

Detailed mapping shows how astrocytes change throughout the progression of Alzheimer's disease

Reference：

Serrano-Pozo, A., Li, H., Li, Z. et al. Astrocyte transcriptomic changes along the spatiotemporal progression of Alzheimer’s disease. Nat Neurosci 27, 2384–2400 (2024). https://doi.org/10.1038/s41593-024-01791-4

关爱父母 关注阿尔茨海默病

       原文标题 : 详细图谱揭示了星形胶质细胞在阿尔茨海默病进展过程中的变化