一项新研究揭示了小胶质细胞在阿尔茨海默病不同阶段的不同作用。

鲁汶大学佛朗德生物技术研究院

12月13日

小胶质细胞（Microglia）在阿尔茨海默病中发挥着重要作用，但其具体作用机制一直是个谜。比利时鲁汶大学佛朗德生物技术研究院（VIB-KU Leuven）脑与疾病研究中心的 Bart De Strooper 实验室的科学家们揭示了小胶质细胞在阿尔茨海默病不同阶段的不同作用。他们的研究成果已发表在《自然-通讯》（Nature Communications）杂志上。

研究于2024年12月5日发表在《Nature Communications》（最新影响因子：14.7）杂志上

许多阿尔茨海默病的风险基因都指向小胶质细胞的核心作用，小胶质细胞是巨噬细胞的一种，在中枢神经系统中担任主要的免疫防御角色之一。然而，这些小胶质细胞究竟如何在疾病中发挥作用，科学家们一直不太清楚。

“由于过去的研究结果相互矛盾，小胶质细胞在阿尔茨海默病中的作用一直让研究人员感到困惑，”论文第一作者、Bart De Strooper 实验室的博士生研究者 Nóra Baligács 解释道。“一些人推测小胶质细胞能够清除大脑中的 β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块（阿尔茨海默病的生物标志物），而另一些人则坚信小胶质细胞会促进 Aβ 在大脑不同部位的扩散。”

由于这种差异，Bart De Strooper 实验室的研究人员假设小胶质细胞在阿尔茨海默病中的作用可能取决于疾病的阶段。为了验证这一假设，他们在 Aβ  斑块形成之前和之后，使用一种药物从阿尔茨海默病小鼠模型的大脑中清除小胶质细胞。

不同阶段的不同作用

他们发现，在斑块出现之前清除小胶质细胞，这些小鼠的大脑中形成的斑块更少。这表明，当小胶质细胞在早期存在时，它们参与了大脑斑块的形成。然而，在斑块形成后清除小胶质细胞，斑块变得更加紧密，神经元中的病理现象减少。

“从这些实验中，我们得出结论，小胶质细胞在疾病的不同阶段确实具有不同的功能：在早期阶段，它们扮演‘有益’的角色，而在后期则扮演‘有害’的角色，” Baligács说道，“但我们并没有止步于此，我们还很好奇，为什么小胶质细胞在阿尔茨海默病的不同阶段会有不同的作用。”

Bart De Strooper，VIB-KU Leuven 脑与疾病研究中心主任

当团队阅读该领域现有研究时，他们发现，在疾病的早期阶段，小胶质细胞尚未被激活。在早期，它们主要维持稳态，只有在疾病后期才会被激活。他们认为，这些维持稳态的小胶质细胞可能是负责扩散斑块的原因，而激活的小胶质细胞则可能是负责使斑块变得紧密的原因。

为了验证这一点，实验室将人类小胶质细胞移植到阿尔茨海默病小鼠模型中。这些人类小胶质细胞含有一个风险基因，该基因会阻止小胶质细胞做出反应和激活，使它们保持稳态。研究人员发现，在移植了稳态小胶质细胞的阿尔茨海默病小鼠模型中，大脑中的斑块更多且更大，同时病理性的神经元也更多。

小胶质细胞的基因缺失可延迟淀粉样斑块沉积，并可通过人小胶质细胞异种移植逆转

“我们的研究证实，在阿尔茨海默病早期，维持稳态的小胶质细胞起到了有害的作用，导致斑块增多，而激活的小胶质细胞可能在疾病后期起到保护作用，” VIB-KU Leuven 脑与疾病研究中心主任 Bart De Strooper 总结道，“这些发现澄清了相互矛盾的研究报告，证实了小胶质细胞是淀粉样病理的关键驱动因素，并引发了关于该疾病最佳治疗策略的疑问。”

创立于1995年的比利时佛朗德生物技术研究院

参考文献

Source：Flanders Institute for Biotechnology

Microglia: The double-edged sword in Alzheimer's progression

Reference：

Baligács, N., Albertini, G., Borrie, S.C. et al. Homeostatic microglia initially seed and activated microglia later reshape amyloid plaques in Alzheimer’s Disease. Nat Commun 15, 10634 (2024). https://doi.org/10.1038/s41467-024-54779-w

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       原文标题 : 小胶质细胞：阿尔茨海默病进展中的双刃剑