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ADAR1:肿瘤免疫潜在靶点,作用机制与抑制剂开发现状

2024-12-30 11:36
药观海
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引言

ADAR1是近年来的热门靶点,多篇CNS文章相继报道其在肿瘤免疫领域的巨大潜力。

2024.7.18,牛津大学的Jan Rehwinkel和Parinaz Mehdipour发表于《Trends in Cell Biology》的综述,详细介绍了了RNA编辑酶ADAR1的分子机制,从基本的A-to-I编辑到其在炎症和肿瘤中的作用,以及靶向ADAR1的治疗策略。ADAR1是一种双链RNA(dsRNA)上的腺苷脱氨酶,可以将腺苷(A)转化为肌苷(I),这一过程被称为A-to-I编辑。ADAR1的缺失或功能障碍会导致严重的炎症反应,而其在肿瘤细胞中则起到促进肿瘤进展和免疫逃逸的作用。因此,ADAR1成为了药物开发的一个新兴靶点。文章重点讨论了ADAR1的结构、功能、以及在免疫应答和疾病进展中的作用,为ADAR1相关药物的开发提供了重要依据(DOI: 10.1016/j.tcb.2024.06.006)。

文章重点内容解析

1. ADAR1的结构与功能

酶家族: 文章指出,哺乳动物中有三种ADAR酶:ADAR1、ADAR2和ADAR3。ADAR1在多种组织中高表达,ADAR2主要在脑中表达,ADAR3则只在脑中表达。它们都有核定位信号(NLS),dsRNA结合域(dsRBDs),以及催化脱氨酶结构域。但ADAR3没有催化活性,它可能在脑中抑制A-to-I编辑。文章重点关注的是ADAR1。

ADAR1有两种亚型:

ADAR1p110: 组成型表达,主要位于细胞核内。

ADAR1p150: 具有干扰素诱导性,N端延伸,并且含有核输出信号(NES)。这个亚型可以在细胞核和细胞质之间穿梭。另外,ADAR1p150还有一个Za结构域,可以结合Z-RNA(左手螺旋的dsRNA构象)。

A-to-I编辑: ADAR1催化A到I的转化,如图1A所示。这个过程发生在dsRNA结构中,通过脱氨作用,将腺嘌呤转化为次黄嘌呤(肌苷)。肌苷和胞嘧啶(C)配对,在翻译过程中被认为是鸟嘌呤(G)。因此,A-to-I编辑可以改变RNA的序列。

结构域的重要性: 如图1B所示,ADAR1p150相比p110多了一个Za结构域和NES序列,这两个结构域使得其功能多样化。Za结构域能特异性结合Z-RNA,而NES序列能使其穿梭于细胞核和细胞质。dsRBDs负责识别并结合dsRNA。脱氨酶结构域催化A到I的转化。

同源二聚化: 文章指出,ADAR1可以形成同源二聚体,该过程是通过第三个dsRBD介导的,与RNA结合无关,但可以调节编辑活性。

2. ADAR1缺失与自体炎症

炎症表型: ADAR1的缺失会导致严重的炎症表型,包括自发性的细胞因子产生,尤其是I型干扰素(IFN)。在人类中,ADAR1的功能缺失突变会导致Aicardi-Goutières综合征(AGS)。此外,ADAR1缺失还与双侧纹状体坏死(BSN)和对称性色素沉着病(DSH)有关。在小鼠中,全身敲除ADAR1会导致胚胎致死。而敲除ADAR1p150的小鼠也会表现出严重的自体炎症表型。

dsRNA传感器激活: 当细胞缺乏ADAR1时,未编辑的dsRNA会激活多种天然免疫系统的dsRNA传感器。这些传感器包括:

MDA5: (黑素瘤分化相关基因5)是一种RIG-I样受体(RLR),识别细胞质中的dsRNA,并引发IFN表达(图2A)。

PKR: (蛋白激酶R)通过二聚化和自磷酸化被激活,导致真核翻译起始因子2α(eIF2α)的磷酸化,抑制蛋白质合成,诱导整合应激反应(ISR)。(图2B)

OAS: (寡腺苷酸合成酶)激活后合成2'-5'寡腺苷酸,进而激活RNase L,导致RNA降解。(图2C)

ZBP1: (Z-DNA/RNA结合蛋白1)识别Z-RNA构象,诱导细胞死亡和炎症信号传导。(图2D)

ADAR1p150的关键作用: ADAR1p150在限制IFN产生和防止自体炎症方面起着至关重要的作用。

3. ADAR1的调控机制

编辑偏好: ADAR1的编辑活性受到多种因素调控,包括编辑位点周围的序列偏好(倾向于5'端的A或U)。

dsRNA结构: ADAR1识别dsRNA中的结构扰动,比如凸起,然后会在凸起上下游30-35个核苷酸处引入A-to-I编辑,在dsRNA中形成额外的凸起,从而传播编辑作用。

蛋白质互作: ADAR1还与多种蛋白互作,例如,与Dicer形成复合物,并与ILF3等蛋白互作来调节RNA编辑的效率。

表观转录组修饰: A-to-I编辑本身是一种表观转录组修饰。其他的RNA修饰,例如胞嘧啶脱氨(C-to-U)、假尿嘧啶化(Ψ)和RNA甲基化(如m6A、m1A、m5C和m7G)也可能影响RNA的结构和免疫识别。

在不存在作用于RNA 1(ADAR 1)或其编辑活性的腺苷脱氨酶的情况下,双链RNA(dsRNA)激活各种dsRNA传感器。

4. ADAR1靶向的免疫原性dsRNA

重复元件: 大多数ADAR1编辑发生在非翻译区,特别是来源于重复元件的转录本,例如,人类中的Alu重复元件和鼠中的SINE B1/B2重复元件。Alu逆向重复(IR-Alu)可以形成发卡结构,包含双链RNA区。

IR-Alu的编辑: 文章指出,细胞中未编辑的IR-Alu会导致免疫激活。

其他来源: 此外,顺式天然反义转录本(cis-NAT)也可以形成dsRNA,进而激活免疫。

5. ADAR1在肿瘤中的作用

肿瘤发生: ADAR1可以编辑癌基因和抑癌基因的转录本,从而促进肿瘤进展或抑制肿瘤。例如,ADAR1编辑抗酶抑制剂1(AZIN1)会导致其与抗酶的结合亲和力增加,从而促进肿瘤细胞的增殖和存活。而另一种情况是,ADAR1编辑GABRA3 mRNA会抑制乳腺癌细胞的侵袭和转移。

逃避免疫监视: ADAR1通过编辑dsRNA来帮助肿瘤细胞逃避免疫系统的攻击。

联合疗法: 抑制ADAR1可以增强免疫检查点阻断疗法和表观遗传疗法的效果。例如,使用DNA甲基转移酶抑制剂(DNMTi)后,肿瘤细胞会表达内源性dsRNA,并激活抗病毒免疫反应,此时抑制ADAR1可以增强此效应。

病毒模拟:肿瘤细胞中内源性dsRNA的积累激活先天免疫反应,该过程被称为“病毒模拟”,肿瘤细胞通过内源性dsRNA模拟病毒感染。

6. ADAR1抑制剂的开发策略

直接靶向酶活性:

i. 小分子抑制剂:

    机制: 这类抑制剂直接结合到ADAR1的催化结构域,竞争性地阻断酶与底物的结合,或者抑制催化反应。

    化合物实例: 文章中提到了岩藻酸和雷公藤苷B,它们是通过虚拟筛选发现的,可以与ADAR1的Za结构域相互作用。此外,一种短RNA双链,含有核苷类似物8-氮杂nebularine,被发现具有潜在的ADAR1选择性抑制活性,但是否真的具有选择性和安全性还有待进一步评估。

    开发挑战: 开发具有高选择性和良好药物代谢动力学性质的小分子抑制剂是一项挑战,需要优化分子结构,提高结合亲和力,降低脱靶效应。

ii. RNA抑制剂:

    机制: 利用短RNA序列,例如反义寡核苷酸或siRNA,靶向ADAR1 mRNA,降低ADAR1的表达水平。

    开发挑战: RNA疗法的开发需要解决递送难题,以及潜在的脱靶效应和免疫原性。

靶向RNA结合结构域:

i. Za结构域靶向:

    机制: ADAR1p150特有的Za结构域可以结合Z-RNA,抑制剂可以结合到该结构域,阻止其与Z-RNA的相互作用,从而干扰ADAR1的功能。

    化合物实例: AVA-ADR-001是一种选择性的ADAR1p150抑制剂,可以直接结合到Za结构域,并诱导细胞内IFN的产生。AVA-ADR-001在体内具有抗肿瘤活性,并与抗PD-1抗体具有协同作用。

    开发挑战: 需要开发具有高选择性的Za结构域抑制剂,并避免干扰其他含有Za结构域的蛋白质,比如ZBP1。

ii. dsRBD靶向:

    机制: 抑制剂可以结合到dsRBD,阻止ADAR1与dsRNA的结合。

    开发挑战: dsRBD是所有ADAR酶都具有的结构域,需要开发具有高选择性的抑制剂。

靶向蛋白质相互作用:

    机制: ADAR1的活性受到多种蛋白质互作的调控,例如,与Dicer、ILF3的互作。抑制这些互作可以间接抑制ADAR1的活性。

    开发挑战: 需要针对具体的蛋白质互作进行靶向,并且需要开发可以干扰蛋白质复合物形成的抑制剂。

PROTAC技术:

    机制: 使用蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC),将ADAR1靶向泛素化系统,诱导其降解。

    优势: 可以克服传统小分子抑制剂的不足,利用细胞自身的降解机制清除ADAR1。

    开发挑战: 需要开发特异性PROTAC分子,并且需要考虑递送问题和脱靶效应。

间接抑制ADAR1:

    机制: 通过靶向ADAR1的上游或下游信号通路,来间接抑制ADAR1的活性。

化合物实例:

    Rebecsinib: 一种pre-mRNA剪接调节剂,可以抑制ADAR1p150的表达,并降低白血病干细胞的自我更新能力,并且对正常细胞毒性较小。

    DNMTi: DNA甲基转移酶抑制剂,可以诱导肿瘤细胞中内源性dsRNA的表达,激活抗病毒免疫反应。

    CBL0137: 一种可以激活ZBP1的curaxin类化合物,模拟ADAR1抑制的效果。

    开发挑战: 需要考虑间接抑制带来的脱靶效应,以及对其他细胞通路的干扰。

结构特异性靶向:

    机制: 使用可以靶向特异的Z-RNA结构的化合物,比如Z-DNA蛋白水解靶向嵌合体

    优势: 可以选择性的结合ADAR1的特定的底物,从而实现特异性的抑制效果。

    开发挑战: 该方法处于探索阶段,需要更深入的研究以验证可行性。

7. 总结

文章强调了自1987年ADAR家族被发现以来,该领域取得的重大进展,包括对ADAR酶的功能、A-to-I编辑位点、以及在自身免疫疾病和癌症中的作用的深入理解。尽管如此,仍存在许多未解之谜,亟待未来研究探索。文章回顾了ADAR1在炎症中的作用,着重讨论了ADAR1p150缺失导致炎症的信号通路,以及ADAR1结合和编辑的免疫原性dsRNA来源。此外,文章还概述了ADAR1在肿瘤进展、免疫逃避和治疗耐药中的作用。最后,文章总结了近期发现的ADAR1潜在抑制剂,并强调需要开发更具选择性和特异性的ADAR1p150抑制剂,以应对临床挑战。文章强调,对ADAR1机制和功能的深入理解将为ADAR1靶向药物的开发提供关键信息。

ADAR1抑制剂的最新进展

目前ADAR1抑制剂已有诸多管线公开,但尚未有药物进入临床试验阶段(见下图)。公开的相关专利,大多是RNAi或CRISPR/CAS9相关,小分子专利较少,如下图:

从专利中看,目前公开的ADAR1抑制剂活性普遍不理想,距离成药尚有距离。期待未来公开更多新专利,从中能发现有新的突破。

       原文标题 : ADAR1:肿瘤免疫潜在靶点,作用机制与抑制剂开发现状

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