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文章背景简介   

BACKGROUND INTRODUCTION

溃疡性结肠炎（UC）是一种复杂且易复发的肠道疾病。其特征是反复发作且弥漫性的肠黏膜炎症，临床上，UC患者有不同程度的全身症状，包括腹痛、反复腹泻、便血、体重减轻、关节炎和肝功能障碍等，这些症状严重影响患者的生活质量和经济状况。重要的是，UC已成为结直肠癌（CRC）发展的关键原因。目前，西方国家的UC患者较多，发展中国家UC的发病率也急剧上升，使UC成为一个全球健康问题。尽管UC的发生和发展与遗传、环境和免疫因素密切相关，但其关键的发病机制仍不清楚。

目前氨基水杨酸、柳氮磺吡啶、免疫抑制剂等药物已应用于临床治疗UC，但这些药物易产生耐受性和不良反应，因此，迫切需要寻找和开发更有效的治疗结肠炎的新药。肠道黏膜炎症被认为是溃疡性结肠炎（UC）发生和发展的一个重要因素，并且已成为开发创新性抗结肠炎药物的关键靶点。

IL-17(原名CTLA-8)于1993年首次被克隆，但此后近10年其功能一直不清楚。2005年，一个新的CD4+T辅助细胞(Th)群体被发现，这个亚群的特征是表达IL-17，后来被命名为17型T辅助细胞(Th17)。目前发现IL-17家族(IL-17 family)有6个成员：IL-17A (IL-17)、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E (IL-25)和IL-17F。IL-17A是IL-17家族的原型, IL-17F与IL-17有约50%的同源性，而IL-17B、C、D、E与IL-17同源性相对较差。IL-17家族成员以同源二聚体或异源二聚体的形式行使功能。其中，IL-17A、IL-17E及IL-17F是重要的促炎症因子（IL-17的前世与今生）。近年来，众多研究聚焦于IL-17信号通路对免疫炎症相关疾病关键影响。白细胞介素17受体（IL-17R）由五个亚基组成，从IL-17受体A（IL-17RA）到受体E（IL-17RE）。IL-17A与IL-17RA/IL-17RC复合物结合，靶向IL-17RA会激活促炎性通路、从而引发炎症反应。

IL-17信号转导

姜烯酮A（Gingerenone A，GA）是一种酚类化合物，又称姜油酮A，是一种天然化合物，属于姜烯酮类物质。它主要存在于姜科植物（如生姜、姜黄等）的根茎中。先前的研究已经证实，GA具有多种药理活性，包括降血糖、抗肥胖、保肝、抗肿瘤和抗炎作用等。但截至目前，其对UC的影响尚不完全清楚。

姜烯酮A结构式

因此，为了研究GA对DSS诱导的小鼠UC的作用，并证实IL-17RA作为GA的关键分子靶点，能否通过抑制IL-17RA信号传导来改善肠粘膜炎症并恢复肠屏障稳态，从而改善UC，广州中医药大学药学院/中山大学肿瘤医院的Jian Liang等人开展了相关研究，并于2024年4月在《Advanced Science》杂志（IF=14.3，1区Top）发表了题为“Gingerenone A Attenuates Ulcerative Colitis via Targeting IL-17RA to Inhibit Inflammation and Restore Intestinal Barrier Function”的文章。

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所用到的主要方法

METHODS   

（1）RNA测序分析（RNA-seq）

（2）MTT分析组织病理学分析

（3）酶联免疫吸附测定法

（4）实时PCR分析（qPCR）

（5）免疫荧光

（6）蛋白质印迹法

（7）表面等离子共振分析（SPR）技术：一种基于光学原理发展而来的新型分析技术。是指光在棱镜与金属膜表面上发生全反射现象时，形成消逝波进入到光疏介质中，而在介质（假设为贵重金属）中又存在一定的等离子波，在基于能量守恒的前提下两种波段相遇时可能会发生的共振现象。该技术可以检测抗原与抗体、DNA 与蛋白、DNA 与DNA 之间的相互作用，已广泛应用于生命科学、医学诊断、食品安全及环境检测等领域。

（8）下拉测定法（Pull-Down Assay）：主要用于研究蛋白质之间的相互作用，特别是强相互作用或稳定相互作用。使用“诱饵”蛋白质来纯化与诱饵结合的蛋白质。通常，诱饵蛋白质会被固定在珠状支持物上，然后与目标蛋白质混合物进行孵育。在孵育过程中，与目标蛋白质有相互作用的诱饵蛋白质会将其捕获下来。最后，通过离心等方法将珠状支持物与溶液分离，从而得到与诱饵蛋白质结合的蛋白质复合物。

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文章主要内容摘要

ABSTRACT 

肠道黏膜炎症被视为UC发生和发展的关键因素，也成为开发新型抗结肠炎药物的重要靶点。近年来，众多研究聚焦于IL-17信号通路对免疫炎症相关疾病的影响。IL-17受体（IL-17R）家族，特别是IL-17受体A（IL-17RA），在炎症反应中发挥着关键作用。通过靶向IL-17RA，可以抑制促炎性通路的激活，从而减轻炎症反应。在IBD患者和结肠炎小鼠中，IL-17信号通路显著被激活，这进一步证实了其作为治疗靶点的潜力。

姜烯酮A（GA）是一种从姜黄中分离出的酚类化合物，具有多种药理活性，包括降血糖、抗肥胖、保肝、抗肿瘤和抗炎作用。尽管尚未有直接关于GA治疗UC的报道，但GA在治疗UC方面的疗效已在临床和动物模型中得到验证。基于这些发现，研究人员假设GA可能对UC具有治疗效果。

在本研究中，研究人员首次探讨了GA对DSS诱导的小鼠UC的影响，并深入探究了其潜在机制。结果表明，GA对DSS诱导的黏膜炎症和屏障损伤具有显著的保护作用。更重要的是，他们发现IL-17RA是GA的关键分子靶点，GA能够通过抑制IL-17RA信号通路来改善肠道黏膜炎症，恢复肠道屏障稳态，从而有效缓解UC症状。这一发现为UC的治疗提供了新的候选药物和潜在策略。

简而言之，本研究的主要内容有：

（1）GA改善DSS诱导的结肠炎小鼠模型并抑制结肠炎相关的结直肠癌

（2）GA抑制UC小鼠粘膜炎症反应并维持屏障功能

（3）GA抑制DSS诱导的肠类器官炎症并恢复肠屏障完整性

（4）GA调节 IL-17RA 信号传导以减轻DSS诱导的UC模型中的炎症和肠屏障损伤

（5）GA通过抑制炎症和恢复肠屏障功能来防止 rIL-17A诱导的类器官损伤

（6）GA通过抑制IL-17RA信号传导减轻rIL-17A诱导的肠类器官损伤

（7）L-17RA是GA的直接靶点

（8）GA 对缓解UC的作用依赖于IL-17RA信号传导

       原文标题 : 姜烯酮A靶向IL-17RA抑制炎症并恢复肠道屏障，从而减轻溃疡性结肠炎