劲方医药，还未爆发即遭内卷，资本之路注定崎岖

2025-01-17 11:36

本文系基于公开资料撰写，仅作为信息交流之用，不构成任何投资建议。

港股IPO又要起风了。劲方医药、微医、海西新药、问止中医4家医药公司集中向港交所提交了招股书，沉寂许久的港股市场再度开始萌发生机。

在这4家公司中，聚焦前沿靶点的劲方医药无疑是最引人关注的。一方面，它有着星光熠熠的基石投资者团队，在IPO之前劲方医药已经完成了7轮融资，融资总金额高达14.21亿元，百度风投、深创投等诸多投资方均是它的投资者。另一方面，劲方医药又面临着极大的经营压力，从2022年至今的两年半时间中，其累计亏损高达12.32亿元，几乎与总融资额相当。

除资金上的压力外，目前市场的环境对于劲方医药来说也是一种考验。劲方医药是一家将KRAS靶点作为研发核心的企业，而同样以KRAS靶点为战略核心的加科思虽然先一步上市，但股价却早已“坠入深渊”。在有了加科思这个“参考系”后，劲方医药的资本之路可能也将遭遇更多挑战。

01KRAS决定了劲方医药的高度

纵观劲方医药管线矩阵，共有8款候选药物，其中包括一款已经上市的产品——氟泽雷塞（GFH925）。不过，由于GFH925的中国权益在2021年就被授予了信达生物，因此劲方医药并不负责产品的商业化，依然是一家研发为主的创新药公司。

图：劲方医药产品管线，来源：招股书

从劲方医药的管线规划看，GFH925无疑就是公司的战略核心。GFH925是一款特异性共价不可逆的 KRAS G12C 小分子抑制剂，通过共价不可逆修饰 KRAS G12C蛋白突变体半胱氨酸残基，抑制该蛋白介导的GTP/GDP交换从而下调KRAS蛋白活化水平，抑制下游信号传导通路，诱导肿瘤细胞凋亡及细胞周期阻滞，从而达到抗肿瘤效果。

在支持NDA批准的单臂注册性Ⅱ期临床试验中，GFH925在携带KRAS G12C突变的NSCLC患者中整体耐受良好，并显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性。确认的客观缓解率（ORR）为49.1%，中位无进展生存期（mPFS）为9.7个月，在数值上优于海外的Sotorasib（ORR:37.1%，mPFS:6.8个月）和Adagrasib（ORR:42.9%，mPFS:6.5个月）。

2024年8月，GFH925在中国获批用于至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变型的晚期NSCLC成人患者，成为全球第三款、国内第一款KRAS G12C抑制剂。尤为引人注意的是，GFH925从2021年获得临床批准到新药上市仅用3年时间，打破了创新药的“十年十亿定律”。

早在GFH925仍处于临床早期的时候，它获得了信达生物的肯定，后者以2200万美元、不超过2.4亿美元的里程碑付款，以及年度销售净额的梯度特许权使用费，获得GFH925在中国的开发和商业化权益，以及全球权益的选择权（2024年1月信达放弃了境外选择权）。根据协议，信达生物负责在中国的临床开发和商业化，可以说GFH925能够成为全国第一款KRAS G12C抑制剂，离不开信达生物的扶持。

在信达生物放弃GFH925境外选择权后，劲方医药拥有GFH925在海外的全部权益。为了将海外权益变现，劲方医药正在全力推进GFH925的海外临床，如与cetuximab的联合疗法的海外临床开发，FDA也批准了GFH925单药用于治疗难治性转移性结直肠癌后线治疗的Ⅲ期临床试验的IND申请。

除已获批上市的GFH925外，劲方医药还围绕GFH925构建起一套系统布局，被其命名为“RAS 矩阵”。一方面，聚焦RAS的其他关键突变类型，像口服KRAS G12D小分子抑制剂 GFH375 已取得阶段性研发成果；另一方面，着力开发能以泛RAS模式精准抑制RAS蛋白过度活化的候选产品，诸如GFH276与GFS784。当针对特异突变的治疗出现耐药情况时，这些创新产品将为后续有效治疗开辟新路径。

如果说“RAS 矩阵”是劲方医药短期战略核心，那么GFH312（RIPK1靶点）则是劲方医药长期价值的体现。RIPK1是一个极为前沿的靶点，GFH312更是国内首个获批临床的RIPK1抑制剂。纵观全球，也不过只有七种RIPK1抑制剂候选药物正在进行临床开发，而GFH312是唯一一款用于治疗PAD（外周动脉疾病）和PBC（原发性胆汁性胆管炎）的候选药物。目前已在澳大利亚及中国完成在健康受试者中的I期临床试验，并获FDA批准开展Ⅱ期临床试验。

整体来看，劲方医药最核心的价值就是GFH925，其余的在研管线大多尚处临床前期，鉴于药品研发流程的复杂性与长周期性，这些项目短期内难以转化为实实在在的业绩。

02KRAS的商业化困境

劲方医药所聚焦的KRAS靶点是医药赛道最大的“无人区”之一。

KRAS靶点是RAS基因家族常见的突变基因之一，负责细胞生长、分化、增殖和生存信号通路的调控。作为人类癌症谱系中肿瘤发展最常见的驱动因素之一，全球约有40%～50%的结直肠癌患者，30%的非小细胞肺癌患者及80%～90%的胰腺癌患者存在KRAS突变阳性，具备极大的医学价值。

近几十年来，大批科学家致力于寻找直接靶向KRAS的分子钥匙，但最后都以失败告终，甚至KRAS一度被科学界视为“不可成药”的靶点。直到KRAS G12C突变体蛋白的发现，才让业界找到了攻克KRAS突变的突破口，安进和Mirati开启竞速赛，国内众多知名创新药企快速跟进。

2021年5月28日，安进公司宣布，美国FDA已加速批准KRAS G12C抑制剂Lumakras（sotorasib）上市，用于治疗既往至少接受过一次系统治疗的携带KRAS G12C突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，成为全球首个获得批准的靶向KRAS突变的肿瘤治疗药物。Mirati公司也紧随其后，2022年12月13日，第二款KRAS G12C抑制剂Adagrasib经美国 FDA 加速批准上市。

尽管业界曾对这两款KRAS G12C 抑制剂充满期待，但最终的实际表现却与预期相差甚远。以临床数据来看，两款药物均不够理想，客观缓解率ORR均在40%左右，PFS中位数约5个月，且均显示出一定的肝毒性。

首先，Sotorasib 的Ⅲ期重点指标无进展生存期（PFS）结果可靠性存疑，FDA质疑其确证性实验不可靠，这使得该药面临撤回加速批准乃至退市风险，FDA还拒绝完全批准sotorasib，并要求安进在 2028年2月前开展并完成额外的验证性研究。

随后，Mirati的Adagrasib也在2023年7月向欧盟申请NDA时，被EMA以“缺乏具有有效性的全面数据”为由，拒绝其附条件上市，半年后才重新获得欧盟附条件上市。

疗效数据不够硬，商业化表现自然也就很难让人满意。Sotorasib上市三年，2021年、2022年以及2023年销售额分别仅有0.9亿美元、2.85亿美元、2.80亿美元；Adagrasib则在2023年前三季度仅仅拿下0.36亿美元的销售额，2024年被BMS全面接手商业化后，2024年上半年仅为BMS贡献了5300万美元的收入，远低于预期。

KRAS G12C抑制剂想要有所突破，其核心关键还在于适应症的升线。目前，Sotorasib和Adagrasib均只获批NSCLC二线治疗，只有成功推进至一线疗法，才能覆盖更多患者群体，进而创造更多商业价值。这也是两款药物当下全力攻坚的方向，只不过受限于安全性等因素制约，尚未取得实质性突破。

对于劲方医药的GFH925而言，目前获批上市可能象征意义远大于实际意义，如何拿下NSCLC一线适应症才是最关键的。

03还未爆发，即遭内卷

GFH925虽然是国内第一款上市的KRAS G12C抑制剂，但其却面临极为严峻的竞争形势。

在劲方医药GFH925获批后的三个月，益方生物的格索雷塞就同样获批用于NSCLC二线治疗，成为国内第二款，全球第四款KRAS G12C 抑制剂。而在格索雷塞之后，加科思的戈来雷塞也已于2024年5月递交了上市申请，预计将在今年上半年获批，届时将有三款KRAS G12C 抑制剂同台竞技。

为了提早抢占先机，三款KRAS G12C抑制剂在还未获批时就敲定了商业化合作伙伴：劲方医药选择了信达生物、益方生物选择了正大天晴、加科思选择了艾力斯。这被选择的三家商业化合作伙伴，无一不是成功孵化过爆款产品的“老炮”，一场KRAS G12C抑制剂卡位赛实则早已悄然上演。

不仅如此，目前国内还有多达6款KRAS G12C抑制剂处于Ⅲ期临床阶段，包括安进/百济神州的Sotorasib、BMS/再鼎医药的Adagrasib、礼来的Olomorasib、默沙东的MK-1084，以及两款国产，分别是江西济民的 JMKX001899 和成都华健未来的 HJ891。

从当前竞争的惨烈程度来看，未来KRAS G12C赛道或将是下一个“内卷”赛道。在激烈的竞争之下，劲方医药的GFH925在国内市场上究竟能交出怎样的答卷，着实需要画上一个问号。

要想突破“内卷”，劲方医药面前只有“两条路”：一条是“进军一线”，另一条是“海外市场”。

在2024年ASCO上，劲方医药公布了GFH925联合抗EGFR单抗西妥昔单抗（Cetuximab），用于一线非小细胞肺癌（NSCLC）治疗的Ⅱ期临床试验数据，成果斐然。在纳入研究且至少完成1次治疗后肿瘤评估的20名患者群体中，客观缓解率（ORR）高达 80%，疾病控制率（DCR）达到100%。

KRAS G12C在西方国家NSCLC患者中的发生率约13%，远超亚洲国家的3%～5%，这种显著的地域差异意味着，一旦劲方医药的GFH925能成功打入海外市场并占据可观份额，其市场价值将迎来巨大飞跃。

为此，劲方医药在大力推进海外临床试验进程的同时，在北美、欧洲、亚太等重点海外区域，围绕GFH925相关的化合物结构、药物配方、制备工艺以及潜在的新治疗用途等核心要点，全面申请专利保护，为新药出海筑牢法律防线，为后续的市场开拓与产品推广铺平道路。

04会是下一个加科思吗？

KRAS G12C抑制剂毫无疑问拥有极大的医学价值，但很多时候医学价值是不能与股价画上等号的。

对于创新药这样需要极高认知的行业，投资者最喜欢的事情就是将还未上市的公司与已经上市的公司做比较。在劲方医药IPO之前，KRAS G12C抑制剂龙头的标签被牢牢地贴在了加科思身上。

劲方医药与加科思，两者确实存在诸多相似之处。加科思的核心管线也是围绕KRAS靶点，针对RAS通路布局了7条产品管线，包括KRAS G12C抑制剂戈来雷塞、SHP2抑制剂JAB-3312、泛KRAS抑制剂JAB-23E73、KRAS G12D 抑制剂JAB-22000等。

进军一线疗法同样也是加科思KRAS管线的重点方向。为此，加科思给出的方案是KRAS G12C抑制剂戈来雷塞与SHP2抑制剂JAB-3312联用。2024年6月，加科思在ASCO年会上发布的I/IIa期数据显示，800毫克戈来雷塞与2毫克JAB-3312联用cORR为77.4%（24/31），54.8%（17/31）的患者肿瘤缩小超过50%，达到深度缓解。

然而，目前全球范围内针对SHP2靶点尚无药物获批上市，此前安进的KRAS G12C抑制剂Sotorasib联合SHP2抑制剂RMC4630并未出现“1+1>2”的效果。2023年7月，艾伯维基于资产组合与战略决策终止了与加科思就SHP2抑制剂JAB-3068和JAB-3312的合作，随后加科思也终止了其中一款SHP2抑制剂JAB-3068的临床开发。