依托咪酯及其衍生物：是时候说再见了吗？

背景知识

依托咪酯的临床应用：依托咪酯是一种用于麻醉和重症监护的静脉催眠药。尽管它存在一些不良副作用，如注射疼痛、肌阵挛和肾上腺皮质抑制，但由于其血流动力学稳定性、快速起效和快速消退的特点，它仍在临床上被使用。

替代药物：如丙泊酚（propofol）、氯胺酮（ketamine）和瑞米唑仑（remimazolam）等替代药物提供了更少的副作用。

研究方法和实验

化学修饰尝试：为了改善依托咪酯，科学家们进行了化学修饰，开发了新的依托咪酯衍生物，如甲氧乙基依托咪酯盐酸盐（ET-26）。这些衍生物旨在减少或消除肾上腺皮质抑制，同时保留血流动力学稳定性。

临床试验：文章提到了Yin等人进行的一项1期临床试验，该试验在58名健康志愿者中评估了ET-26的安全性、耐受性、临床效果和药代动力学。试验中，志愿者接受了逐渐增加剂量的ET-26静脉注射，同时以生理盐水和依托咪酯作为对照。

表1 依托咪酯关键衍生物分子特性测试物种结果Carbo-etomidate（卡波依托咪酯）6,7对11β-羟化酶影响微乎其微大鼠未进一步开发Methoxycarbonyl etomidate（甲氧羰基依托咪酯）1（MOC-etomidate）软药大鼠超短效，活性代谢产物Dimethyl-methoxycarbonyl metomidate（二甲基甲氧羰基甲氧咪唑）2（DMMM）软药大鼠120分钟输注后，爆发抑制比恢复时间95%为14（SD 3）分钟Cyclopropyl-methoxycarbonyl metomidate（环丙基甲氧羰基甲氧咪唑）2（CPMM）软药大鼠120分钟输注后，爆发抑制比恢复时间95%为4.2（1.6）分钟Cyclopropyl-methoxycarbonyl metomidate（环丙基甲氧羰基甲氧咪唑）3（CPMM）软药贝格尔犬起效和消退迅速，无肾上腺皮质抑制，出现肌阵挛（不自主肌肉运动）Cyclopropyl-methoxycarbonyl metomidate, ABP-700（环丙基甲氧羰基甲氧咪唑，ABP-700）45软药人类起效和消退迅速，无肾上腺皮质抑制，出现肌阵挛（不自主肌肉运动）Methoxyethyl etomidate hydrochloride（甲氧乙基依托咪酯盐酸盐）8（ET-26）软药人类出现肌阵挛（不自主肌肉运动），注射疼痛注释

Carbo-etomidate：设计时去除了导致肾上腺皮质抑制的咪唑环，但催眠起效显著变慢。

Methoxycarbonyl etomidate (MOC-etomidate)：作为依托咪酯的“软”类似物，体内起效非常迅速。但由于大量较不活跃的活性代谢产物（效力低300倍）导致大鼠恢复延迟。

Dimethyl-methoxycarbonyl metomidate (DMMM) 和 Cyclopropyl-methoxycarbonyl metomidate (CPMM)：基于MOC-etomidate的快速药代动力学特性，被改造成13种新类似物，这些类似物药代动力学更慢。

Cyclopropyl-methoxycarbonyl metomidate (CPMM)：在贝格尔犬和人类的研究中，均显示出迅速的起效和消退，未检测到肾上腺皮质抑制，但出现了剂量依赖性的不自主肌肉运动，从单个手指抽搐到全身抖动不等，这些运动及其未知的起源最终导致了CPMM的开发停止。

Methoxyethyl etomidate hydrochloride (ET-26)：在人类志愿者中，出现了肌阵挛和注射疼痛等不良反应。

关键结论

ET-26的临床表现：试验结果显示，ET-26引起的不良反应（如心动过缓、肌阵挛和注射部位疼痛）与剂量相关且频繁出现。尽管志愿者在足够剂量下会失去意识，然后再次醒来，但与依托咪酯相比，ET-26对肾上腺皮质功能的抑制较轻。

ET-26的局限性：尽管ET-26在一定程度上减少了肾上腺皮质抑制，但它未能消除注射部位疼痛、肌阵挛或术后恶心和呕吐等副作用。此外，ET-26的药代动力学特性也存在问题，如活性代谢产物的积累可能导致恢复延迟。

对ET-26的评估：作者认为，目前的证据表明ET-26可能不是一种有用的临床药物，至少在人类中是这样。文章提出，也许是时候停止对依托咪酯及其衍生物的研究，转而开发新的麻醉药物。

观点和现象

对依托咪酯的依赖：尽管依托咪酯存在明显的缺陷，但由于其在血流动力学稳定性方面的优势，它在临床上仍然被广泛使用。然而，作者认为这种依赖是站不住脚的，因为存在更安全的替代品。

化学修饰的局限性：尽管对依托咪酯进行了化学修饰，但这些修饰并未能完全消除其副作用，如注射部位疼痛和肌阵挛。此外，新的衍生物在药代动力学和药效学方面也存在问题。

未来方向：作者建议，应该停止对依托咪酯及其衍生物的研究，转而关注开发新的麻醉药物。文章引用了瑞典流行乐队ABBA的歌词，暗示与依托咪酯的“恋情”已经结束，是时候向前看了。

结论

文章的核心观点是，尽管对依托咪酯进行了多年的化学修饰和临床研究，但这些努力并未能产生一种在副作用和临床效果上优于现有替代品的药物。因此，作者建议停止对依托咪酯及其衍生物的研究，转而开发新的麻醉药物，以改善患者的临床体验和治疗效果。

这篇文章是一项关于新型依托咪酯类似物——甲氧乙基依托咪酯盐酸盐（ET-26）的1期临床试验研究，旨在评估其在健康志愿者中的安全性、耐受性、临床效果和药代动力学特性。

研究背景

依托咪酯的临床应用与局限性：依托咪酯是一种具有显著心血管稳定性的静脉全身麻醉药。然而，它存在一些显著的不利特性，包括抑制肾上腺皮质类固醇合成、引发不自主肌肉运动、恶心和呕吐，限制了其在不稳定或危重病患者以及程序化镇静中的适用性。

依托咪酯类似物的开发：几十年来，研究者们致力于开发依托咪酯类似物，旨在保留其有利特性的同时消除副作用。MOC-依托咪酯和ABP-700（也称为CPMM）是新开发的依托咪酯类似物。MOC-依托咪酯在动物实验中显示出快速起效的催眠作用、血流动力学稳定性和较少的皮质醇抑制；然而，其催眠效果极为短暂，可能因其快速的药代动力学特性所致。ABP-700相较于MOC-依托咪酯和依托咪酯展现出更持久的高催眠效力。在1期临床试验中，ABP-700的单次注射或持续输注均产生了快速起效的麻醉和快速恢复，且对ACTH刺激的皮质醇反应几乎处于生理水平。但由于与ABP-700相关的显著兴奋效应（如不自主肌肉运动）令人担忧。

研究方法

研究设计：本研究是一项1期、单中心、两阶段研究，包括序贯的1a阶段（单盲、生理盐水对照剂量递增研究）和1b阶段（头对头研究）。研究获得了国家药品监督管理局和四川大学华西医院临床试验伦理委员会的批准，并在中国临床试验注册中心和中国药物试验登记中心注册。

参与者：研究纳入了年龄18至45岁、BMI 19.0至24.0 kg/m²、体重≥50 kg、ASA身体状态≤2级、生命体征正常、体检、实验室检查数据（包括血浆总皮质醇，PTC）、12导联心电图和胸部X光检查均正常的健康男性和女性。排除标准包括存在或既往有重大疾病、肾上腺功能不全、3个月内参与临床试验或1年内参与超过三项临床试验、药物或酒精滥用、妊娠或哺乳。

药物给药：ET-26在给药前被配制成10 mg/ml的浓度。在测试药物给药前，为参与者建立了外周静脉通路（一个用于药物给药，一个用于血液采样），并让参与者在仰卧位休息，通过面罩吸入10 L/min的补充氧气。实验室内配备了麻醉机、监测仪器、气管插管套件、复苏药物、呼吸囊和面罩。在药物注射前0.5小时开始乳酸林格氏液输注，并持续至测试药物注射后4小时，输注速率为1-2 ml/kg/h。在实验过程中，至少有两名认证麻醉师进行准备、给药、观察和记录。测试药物的单次注射由未参与任何安全或效果评估的麻醉师执行。

安全性与耐受性评估：安全性评估包括生命体征、心电图（包括QTcF、PR间期和QRS间期）、不良事件（AEs）、体检、实验室检查和ACTH刺激后的PTC（代表肾上腺皮质功能）。AEs根据MedDRA（版本24.1）记录。AEs的严重程度使用不良事件通用术语标准（CTCAE）分类。由于兴奋行为对于依托咪酯及其类似物较为常见，因此独立调查了这些行为的后果和程度。

催眠效果评估：使用改良的观察者警觉性/镇静评估量表（MOAA/S）、睫毛反射丧失（LELR）和双频指数（BIS）评估催眠效果。MOAA/S在药物注射前5分钟评估基线，然后在测试药物注射开始后30秒和1分钟重复评估，之后每1分钟评估一次，直到MOAA/S连续三次返回5（如果出现镇静/催眠效果），或者直到30分钟（如果没有出现任何催眠效果）。LELR评估与MOAA/S同步进行。BIS值在测试药物注射前10分钟内的平均值被计算为基线；BIS持续监测直到从镇静或无意识中完全恢复。

药代动力学评估：在1a阶段的1.6 mg/kg队列和1b阶段的所有队列中进行了药代动力学研究。ET-26及其主要代谢产物ET-26酸（ETA）在测试药物注射后1、2、3、5、7、10、15、25、40分钟以及1、1.5、2、3、4、6、8、24小时（1a阶段）和1、5、10、15、30分钟以及1、2、4、6、8小时（1b阶段）获取静脉血样。样本处理遵循标准协议。使用非房室分析方法计算了包括Cmax、AUC0-t、AUC0-∞、AUC_%Extrap、Tmax、t1/2z、Vz、CLz、lz和MRT0-∞在内的参数。使用Phoenix WinNonlin 8.2.0软件开发了血浆ET-26浓度的房室模型。

研究结果

参与者：共有119名参与者，其中58名完成了剂量递增研究（1a阶段），接受了ET-26（0.05-2.8 mg/kg）或生理盐水（n=3-7）；77名参与者中40名被纳入1b阶段（头对头研究），接受了依托咪酯0.3 mg/kg或ET-26 0.4、0.8或1.2 mg/kg（n=10）。

安全性与耐受性：ET-26组64名（85.9%）参与者共报告了303起AEs，其中4起为CTCAE 2级AEs；其余为1级。所有接受生理盐水治疗的10名参与者共报告了30起AEs，均为1级；对于依托咪酯，10名参与者共报告了51起AEs，其中2起为2级AEs，其余为1级。心动过缓、肌阵挛和注射部位疼痛经常被观察到。心动过缓在生理盐水、ET-26和依托咪酯组均有观察到，大致均匀分布在各队列中，大多发生在参与者休息时。心动过缓未导致不适或低血压；因此，无需医疗干预。ET-26产生肌阵挛的总体发生率为60%，与安慰剂和依托咪酯的40%相比；ET-26在42名（53.8%）参与者中产生肌阵挛，平均持续时间为2.2（2.9）分钟。所有接受依托咪酯治疗的参与者均出现肌阵挛，其中10/10（100%）为CTCAE 1级；其中，20%涉及“广泛”身体部位（2/10），70%“少数”（7/10），10%“小”（1/10）。接受ET-26治疗的参与者中出现肌阵挛的比例从0.4到2.8 mg/kg不等（发生率从6%到100%），与依托咪酯相似：在药物注射结束后的短时间内出现短暂、间歇性的骨骼肌运动，然后完全自发消失。在肌阵挛期间，自主呼吸和上气道通畅性保持良好，无需治疗。所有队列的生命体征均保持在正常范围内。

催眠效果：ET-26产生了剂量依赖性的催眠效果。在较低剂量（0.2-0.4 mg/kg）时，仅观察到镇静；对于ET-26≥0.6 mg/kg，开始出现无意识；对于ET-26 0.7-2.8 mg/kg，所有参与者均出现无意识，起效时间≤2分钟，持续时间随剂量增加从2.3（1.2）分钟增加到14.5（3.8）分钟。MOAA/S、BIS和LELR显示出类似模式。与0.8 mg/kg的ET-26相比，依托咪酯0.3 mg/kg产生了同样快速起效（2.1[1.3]分钟对比1.9[0.6]分钟）和稍长持续时间（4.8[1.8]分钟对比2.9[0.9]分钟）的无意识。对于ET-26，产生无意识的ED50和ED95值分别为0.6 mg/kg（95% CI: 0.4-0.7）和0.8 mg/kg（95% CI: 0.7-1.4）。0.8 mg/kg被认为是产生无意识的推荐剂量，并且在催眠效果方面与依托咪ête0.3 mg/kg相当。所有ET-26队列的总出项质量测试得分从97.8（2.0）到100.0（0.0），与依托咪酯的98.8（3.1）和生理盐水的99.7（0.7）相比。ET-26从0.4 mg/kg开始减少疼痛诱发的身体运动。随着剂量的增加，无疼痛诱发运动的发生率增加，在ET-26 2.4 mg/kg时达到100%。

肾上腺皮质反应：ACTH刺激后的PTC反应在生理盐水或0.05-0.4 mg/kg的ET-26后保持正常（PTC >500 nM）；对于0.6-0.8 mg/kg的ET-26，PTC在0.5小时略有下降，但恢复并>500 nM；对于1.6 mg/kg及更高剂量的ET-26，PTC在0.5小时低于基线，并在3-4小时缓慢返回基线。相比之下，依托咪酯在5小时后使PTC下降至基线的约50%。对于2.4和2.8 mg/kg的ET-26以及0.3 mg/kg的依托咪酯，出现了负的AUCPTC。在1b阶段，0.8 mg/kg ET-26的AUCPTC大于0.3 mg/kg依托咪酯（614[454]对比-932[555] h nM）。

剂量-效应关系：随着剂量的增加，镇静、无意识、无疼痛反应和肾上腺功能不全的发生率增加，肌阵挛的发生率和严重程度增加。产生镇静、无意识、无疼痛反应和肾上腺功能不全的ED50剂量（95% CI）分别为0.2（0.1-0.4）、0.6（0.4-0.7）、0.8（0.6-1.1）和1.1（0.8-1.4）mg/kg。这些事件的ED95值分别为0.5（0.3-2.1）、0.8（0.7-1.4）、1.7（1.2-4.6）和2.2（1.6-5.1）mg/kg。

药代动力学：随着剂量的增加，ET-26和ETA的血浆浓度增加。进行了非房室分析，但未能成功开发三室模型。两室模型更适合于0.4-1.2 mg/kg ET-26的单次注射。非房室分析显示ET-26和ETA的线性药代动力学特性。暴露增加的比例略高于剂量增加的比例。Tmax值对于0.4、0.8、1.2和1.6 mg/kg的ET-26相似（约1.2分钟），但随着剂量的增加，Cmax从586增加到3333 ng/ml。AUC0-t和AUC0-∞也随着ET-26剂量的增加而增加。

研究结论与展望

综合本次临床试验结果，ET - 26 在健康志愿者中的耐受性良好，最大耐受剂量可达 2.8mg/kg，且在麻醉效果方面具有快速起效、短效的特点，能够满足临床麻醉对药物作用时间的要求。在心血管和呼吸稳定性方面，与前期动物研究结果一致，在人体中也表现出了较好的稳定性，能够维持志愿者的生命体征稳定，降低了麻醉过程中的风险。

然而，ET - 26 仍存在一些问题，如肌阵挛和注射痛的发生率较高，虽然这些不良事件大多为短暂且可自行缓解，但仍会影响患者的麻醉体验和临床应用的便利性。在肾上腺皮质功能抑制方面，虽然较依托咪酯有所改善，但仍存在一定程度的抑制作用，需要进一步研究和优化。

与现有的其他麻醉药物如丙泊酚或瑞马唑仑相比，ET - 26 在副作用和整体性能上尚未表现出明显的优势。因此，研究人员认为目前可能需要重新审视依托咪酯及其衍生物的研发方向，或许应将更多的精力投入到开发全新的麻醉药物上，而不仅仅局限于对依托咪酯结构的修饰和改进，以寻求在麻醉效果、安全性和副作用等方面都更为理想的药物，满足临床日益增长的需求。

       原文标题 : BJA华西！依托咪酯及其衍生物：是时候说再见了吗？