患者来源的异种移植物（PDX）是通过将患者肿瘤样本植入免疫缺陷宿主（通常是小鼠）中产生的，并在很大程度上保留了患者的基因组和表型肿瘤特征。PDX模型可以在更个体的层面上推进传统的精准肿瘤学：首先，PDX的临床前研究可用于更好地确定哪些肿瘤对特定药物有反应；其次，PDX可用于其他检测，并且与其他方法、模型和工具协同使用，可以预测个体患者的预后或治疗反应。多项研究表明，PDX在小鼠体内的成功植入本身就是预后因素，因为它与患者的复发和转移有关。一旦患者的肿瘤作为PDX植入，就可以测试药物的疗效，与患者的反应高度一致。PDX模型随着时间的推移而不断发展，并已扩展到小鼠宿主之外，替代宿主包括斑马鱼、猪、大鼠和鸡蛋绒毛尿囊膜（CAM），每种宿主都有不同的优缺点。

PDX模型在精准肿瘤学中扮演着极其重要的角色。它可以模拟人类肿瘤生物学特征，为个体化治疗策略的开发提供依据；它可以用于评估不同药物或治疗策略对特定肿瘤的疗效，有助于筛选出对特定分子靶点有效的药物；此外，利用PDX模型可以研究肿瘤对药物的耐药机制，预测临床反应，研究药物的治疗窗口。总之，异种移植物模型为精准肿瘤学提供了一个强有力的研究工具，有助于深化对肿瘤生物学机制的理解，并推动个性化治疗策略的发展，从而改善患者的治疗结果。

PDX模型在精准肿瘤学中的应用

精准肿瘤学的一个基本方面是利用肿瘤的遗传异常或其他弱点来选择有效的治疗方法。PDX和PDX衍生的模型在非个体化的基础上代表人类肿瘤，为将这项研究带入精确肿瘤学领域、药物验证和识别反应生物标志物提供了关键资源。

用于靶向治疗识别的PDX模型

PDX模型的一个常见用途是测试新的治疗策略，以解决不同癌症类型中存在的特定遗传变异。一个值得注意的例子是针对表皮生长因子受体（EGFR）和MAPK信号通路的研究，这些通路在癌症中经常失调，美国食品和药物管理局（FDA）批准了许多靶向疗法。例如，在具有影响mTOR、RAS或EGFR信号传导的突变的食管胃PDX模型中，用相应的靶向疗法治疗可以减缓肿瘤生长。PDX模型也用于测试新型抑制剂。例如，在胶质母细胞瘤PDX模型中，对新的EGFR抑制剂WSD-0922进行了评估，并证明了其有效的抗肿瘤作用。

利用PDX模型识别其他靶向疗法的例子很多。在癌症中，使用PDX模型表明，分别用idasanutlin, dasatinib和futibatinib靶向异常p53表达、Src家族激酶或成纤维细胞生长因子受体（FGFR），可以有效地缩小或稳定肿瘤。在胶质母细胞瘤PDX模型中，MDM2抑制剂SAR405838显示出抗肿瘤活性。

使用PDX优化治疗组合

靶向单一致癌蛋白或途径很少诱导并维持完全响应。联合策略非常重要，有必要在临床前对疗效和耐受性进行调查。此外，新的靶向疗法通常与标准护理治疗方案相结合进行测试，这样在测试实验药物时，批准的疗法就不会被患者拒绝。使用PDX模型的有效治疗方案的临床前证据可以为临床试验设计提供信息，甚至进入批准的快速通道，如针对非小细胞肺癌的EGFR靶向药物HLX42。

PDX中用于开发或优化治疗组合的策略包括将新的靶向疗法与批准的化疗相结合；同时使用多种试验疗法；将FDA批准用于不同适应症的药物组合在一起；甚至发现对现有化疗组合反应的生物标志物。例如，在三阴性乳腺癌PDX模型中，发现抑制抗凋亡蛋白BCL-2和BCL-xL的navitoclax与EGFR抑制剂ABT-414或ABVV-321的组合比单独使用每种抑制剂引发更好的反应。EGFR、BCL-2和BCL-xL的共表达被建议作为这种治疗策略的生物标志物。此外，多项研究已经使用结直肠癌（CRC）PDX模型来评估在化疗中添加MAPK途径抑制剂和小分子抑制剂以靶向KRAS、NRAS和BRAF的频繁突变的益处。策略包括将MAPK抑制剂LSN3074753与EGFR抑制剂cextuximab组合，将MAPK抑制剂encorafenib与西妥昔单抗组合，以及共同给予MAPK抑制剂trametinib和CDK4和CDK6抑制剂palbocicilib。与单独抑制MAPK的治疗相比，这三种联合治疗策略中的每一种都显示出改善的肿瘤反应。

针对耐药性

制定克服新发或获得性耐药性的策略对于延长患者生存期具有重要意义。PDX特别适合研究这个问题，因为它们包含临床上会遇到的畸变，并且它们是与当前的治疗方案同时开发的，它们通常来源于对某些疗法产生耐药性后获得的患者样本。了解PDX中的耐药机制可以确定治疗策略，这些策略可以在表现出类似生物学的更广泛的患者群体中有效。例如，通过使用西妥昔单抗阻断EGFR后的PDX建模研究CRC，发现HER2和HER3上调介导了治疗后的肿瘤细胞存活。与单独抑制EGFR相比，用破坏HER受体信号传导的泛HER抗体靶向这些HER家族成员，与西妥昔单抗联合使用，可以减小肿瘤大小并提高PDX小鼠的总体生存率。

PDX模型也可用于识别靶向治疗耐药性的潜在机制。这些研究的结果可以为规避这些耐药机制和根除肿瘤的替代治疗策略提供见解。例如，PDX模型用于dabrafenib和trametinib抑制MAPK后BRAF突变黑色素瘤细胞耐药，揭示了耐药细胞的特征是神经嵴干细胞样转录状态。通过抑制MAPK信号传导联合PF562271靶向粘着斑激酶（FAK）或HX531靶向核维甲酸受体RXRG，能够延缓体内耐药性的发展并缩小PDX肿瘤的大小。此外，PDX模型也被用于识别耐药性的生物标志物。

PDX模型中的基因筛查

PDX可用于机理研究的基因筛查。PDX衍生的细胞系已被创建为“异种细胞系”，可以与PDX一起用于机理分析。在HER2+CRC中，用突变BRAF、KRAS或PIK3CA单独转导这些异种细胞系，可以深入了解这些突变对临床上用于HER2+CRC患者的拉帕替尼和曲妥珠单抗的常见治疗组合的耐药性。

PDX和PDX衍生的药物筛选模型

精准肿瘤学的一个重要方法是使用PDX或PDX衍生模型，如PDXO或异种细胞系，来鉴定对具有特定特征的肿瘤有效的新疗法。尽管PDX模型通常不适合高通量筛选，但已经开发出创造性的解决方案来有效地筛选PDX和衍生模型中的药物。一个例子是OncoVee MiniPDX平台，它可以在一只小鼠中同时评估三个肿瘤。在这个系统中，PDX衍生或原发性肿瘤细胞被装载到单个中空纤维胶囊中，然后植入用药物治疗的小鼠体内。MiniPDX系统的结果与常规PDX模型的结果非常相似，可以通过最大化每个单独的动物模型来减少时间和材料成本。其他独特的方法包括对离体PDX衍生的组织外植体进行药物筛选，以及使用可在活体中连续给PDX模型注射的可植入微型装置。

另一种强大的筛选技术是使用原代PDX衍生细胞、PDXO或PDX衍生的细胞系进行高通量离体治疗测试。尽管未在体内环境中，但这些模型允许更快的实验周转和扩大药物面板，其结果可以作为在其匹配的PDX体内进行更具选择性的临床前验证的基础。为了提高PDX和PDX衍生模型中药物筛选的可扩展性，人们也开发了新的、独特的高通量平台，可有效筛选数百种药物并收集反应和耐药性数据。PDX药物筛选，无论是在体内还是体外进行，都受益于将组学整合到管线中，以识别药物反应或耐药性的生物标志物，甚至前瞻性地预测肿瘤行为。

小鼠宿主之外的PDX模型

并非所有PDX模型都应用小鼠宿主。尽管小鼠是一种广泛使用的模型生物，但PDX实验所需的免疫缺陷小鼠成本高昂，不利于高通量测试。斑马鱼PDX（zPDX）的使用带来了更快的周转时间、更低的成本和更高的活体药物测试通量的好处。人们已经开发了直接从患者肿瘤和连续移植中制备zpDX的各种方法，详细的表征和功能测试表明，zPDX在头对头比较中观察到小鼠PDX模型中的反应趋势。因此，zPDX可以提高药物筛选的可行性，因为它能够有效地在许多动物体内注射肿瘤细胞和筛选药物。

此外，鸡胚CAM模型也可以作为PDX的宿主，以实现快速且经济高效的高通量筛选。在膀胱癌中，CAM-PDXs已被用于寻找非肌肉浸润性尿路上皮癌症的新治疗策略。尽管使用频率较低，但大鼠和猪PDX模型也具有特点优势，例如在寿命较长的动物中长时间生长更大的PDX肿瘤。

PDX模型的局限性和挑战

建立PDX的挑战

成功建立精准肿瘤学研究的PDX模型比较复杂，需要获得资助机构和审查委员会的批准，以及临床工作人员和研究团队之间的整合，以促进及时获取活的肿瘤样本。此外，肿瘤学家和患者及其家人之间的沟通障碍也是一个巨大的挑战。肿瘤学临床医生经常面临这样的挑战，即清楚地解释什么是精准肿瘤学，平衡潜在的好处、不确定性和局限性，以确保在不过度承诺结果的情况下实现现实的期望。

生物样本库和PDX模型展现的差异

参与临床试验和标本捐赠是推进PDX建立和精准肿瘤学相关研究的关键。美国的大多数生物样本库中，欧洲裔患者的肿瘤代表性过高，少数种族在精准肿瘤学临床试验中的代表性不足。这种差异需要得到解决，特别是考虑到最近的研究表明，不同种族患者的肿瘤生物学差异导致少数CRC或三阴性乳腺癌患者的临床结果更差。

此外，并不是所有的患者肿瘤都随着PDX的生长而生长，一些癌症的摄取率特别低。例如内分泌耐受性ER+乳腺癌，这种肿瘤很难作为PDX生长，但用雌二醇（E2）补充小鼠可以改善一些ER+乳腺癌症PDX的生长。

肿瘤异质性和进化

由于多种因素，包括肿瘤的位置、获取活检的复杂性和疾病分期，在初步诊断时从患者身上获取样本通常比复发或难治性疾病更可行。尽管存在这些挑战，但从患者在疾病的多个时间点（包括原发性、复发性和/或难治性疾病）收集的纵向样本中建立PDX模型，应有助于我们更好地理解导致瘤间和瘤内异质性、肿瘤随时间演变和耐药性的机制。然而，这种纵向研究始终受到几个因素的限制，包括手术标本中可用的组织量、这些组织的处理方式、采集的样本是否充分代表肿瘤的异质性，以及不同肿瘤类型和阶段的潜在低移植率的复合效应。

验证标准

为了最大限度地发挥PDX在精准肿瘤学中的优势，该领域需要制定严格的标准来确保结果的可靠性。最近开发的用于PDX建立和验证的PDX最小信息（PDX-MI）标准就是一个很好的例子，该标准旨在跨机构共享，以确保可靠和可重复的数据。通过普遍采用评估反应的标准，以及在世界各地公开PDX模型和数据的方法，可以减少识别新疗法所需的时间，从而为患者带来有意义的治疗反应。

时间、成本和可扩展性

尽管PDX可以说是发现和测试癌症新疗法的最相关的体内临床前模型，但其高成本、低利用率和高周转时间给精准医学研究带来了挑战。PDX的建立率取决于多种因素，如肿瘤类型、取样部位、肿瘤组织的质量和数量、癌症的侵袭性和所用小鼠。由于一些侵袭性癌症发展非常迅速，PDX模型可能无法跟上癌症的进展和临床治疗，并且先前建立的代表癌症早期阶段的PDX可能并不总是对患者随后的复发或难治性疾病有帮助。

PDX模型缺乏功能性免疫

肿瘤微环境是肿瘤进展和治疗反应的重要因素。尽管动物模型中的PDX肿瘤保留了许多肿瘤特征，但PDX模型的一个关键警告是，标准PDX模型中没有人类肿瘤微环境成分，包括细胞外基质和基质细胞，尤其是免疫细胞。这种限制排除了使用这些人类肿瘤模型来测试免疫疗法的各个方面。为了解决这个问题，已经开发了人源化PDX模型。

展望未来：PDX模型和人工智能

除了通过解决上述局限性所做的改进外，计算分析和人工智能的创新将真正改变PDX在精准肿瘤学中的未来。人工智能包括通过神经网络进行的机器学习和深度学习，它们可以共同处理庞大的数据集，并以超出人类能力的速度和深度发现复杂的模式。精准肿瘤学、PDX模型和人工智能的交叉代表了改善癌症治疗的未开发潜力。

深度学习网络具有表征复杂疾病的能力，将以患者为中心的数据、临床反应、分子特征和治疗的PDX建模纳入考虑，以构建稳健的预测计算模型。基于人工智能的算法可以利用这些多模态数据，加快新诊断和治疗方法的开发，这些方法可以在PDX模型中进行严格测试。人工智能可以通过全面分析肿瘤的遗传、表观遗传或转录、蛋白质组学和/或基质和免疫相关特征，并将这些数据与药物疗效联系起来，从而加速药物发现。

由于机器学习算法在更大、更多样化的数据集上效果最佳，因此通过大量PDX和药物测试实验获得的数据可用于开发算法，以准确预测药物反应，而无需对单个患者的肿瘤模型进行测试。这在2021年FDA的决定中尤为及时，该决定不再要求在临床试验前在动物模型中显示治疗效果。事实上，人工智能已经被用于开发适用于乳腺癌患者的预后测试，缩短放射科医生对肺癌结果的解释时间，以及为肺癌患者选择理想药物。人工智能还可以用于从患者肿瘤和PDX中发现基于网络的生物标志物，以监测治疗反应。

尽管前景光明，但人工智能应用仍面临诸多挑战。必须重点考虑跨机构和世界各地的数据收集和标准化。模型和数据标准化对于确保收集高质量的数据集至关重要。算法需要在数据集和模型系统之间共享和严格测试，以最佳地推进数据分析、综合预测建模、药物发现和个性化治疗策略。这将推动医疗模式转变，创造一个以患者为中心的护理新时代，同时改善临床结果。

小结

通过利用包括遗传改变、表观遗传状态和免疫状态在内的个体肿瘤数据构建PDX模型来预测药物反应优化精准肿瘤学，为改善癌症治疗带来了巨大的希望。尽管存在挑战，但专注于PDX模型可以产生高度相关和全面的临床前模型，严格测试新的靶点和疗法。这将有助于更明智的临床试验和更个性化的治疗，最终改善患者的预后。通过促进跨学科合作、采用严格的模型验证标准和基于人工智能的方法，PDX的未来为癌症治疗的新前沿提供了令人兴奋的可能性。

参考文献：

1.PDX models for functional precisiononcology and discovery science. Nat Rev Cancer.2024 Dec 16

       原文标题 : PDX模型在肿瘤精准治疗中的应用和未来