研究人员开发出先进工具，以探究脂质与细胞功能之间的联系。

佛罗里达大西洋大学

1月17日

阿尔茨海默病及其他神经退行性疾病的答案探寻仍然是脑科学研究中最紧迫的目标之一。佛罗里达大西洋大学（Florida Atlantic University，FAU）查尔斯·E·施密特科学学院（Charles E. Schmidt College of Science）化学与生物化学助理教授 Maciej J. Stawikowski 博士认为，理解胆固醇和其他脂质如何在细胞内移动并影响细胞间通讯可能是解开这一谜团的关键。

“脂质与阿尔茨海默病之间的联系是众所周知的，” FAU Stiles-Nicholson 脑研究所成员 Stawikowski 说，“脂质失衡可能导致淀粉样斑块形成，这些过大的蛋白质团块会破坏细胞功能，是阿尔茨海默病的典型特征。”

他的团队，包括 FAU 化学与生物化学系副教授、FAU Stiles-Nicholson 脑研究所成员  Qi Zhang 博士，一直致力于开发先进工具，以探究脂质与细胞功能之间的关系。

胆固醇是细胞膜的关键组成部分，有助于激素产生、膜稳定性和信号传导。然而，胆固醇在细胞区室间移动的紊乱可能在阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病中发挥作用。为了研究这一点，Stawikowski 和他的团队开发了新型荧光胆固醇探针（CNDs），用于追踪细胞膜内的胆固醇。

发表在《科学报告》（Scientific Reports）杂志上的一项新研究展示了 CND 探针如何帮助可视化活细胞中的胆固醇。通过将计算机模拟与活细胞成像相结合，研究人员发现了不同探针设计如何影响胆固醇探针行为。

研究于2024年12月28日发表在《Scientific Reports》（最新影响因子：3.8）杂志上

这些创新的探针可能增强我们对胆固醇失衡如何导致阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病的理解。通过了解胆固醇在淀粉样斑块形成和细胞信号传导中的作用，研究人员可以开发药物来调节脂质活性，从而可能带来新的治疗方法或预防策略。

“有了这些探针，我们现在可以以前所未有的细节可视化活细胞中胆固醇的移动和分布，”该研究的主要作者 Stawikowski 说。

CND 探针采用以 1,8-萘二甲酰亚胺（ND）为骨架进行设计，该骨架以其独特的荧光特性而闻名，包括大的斯托克斯位移（Stokes shifts）和对环境变化的敏感性。这种新型设计允许模块化定制，使研究人员能够根据需要定制具有不同头部基团和连接体的探针，以满足特定的实验要求。研究结果表明，修改头部基团或连接体可以增强探针的敏感性和靶向能力。

此图展示了一个分子动力学模拟的快照。该模拟描绘了研究人员所使用的荧光探针之一（品红色）在模型脂质双层中的相互作用。脂质双层被水（青色）包围，天然胆固醇以橙色显示。通过这些模拟，研究人员可以确定其探针的模块化结构如何影响分子和细胞行为。然后，他们可以将这些发现与天然胆固醇的行为进行比较

这些探针分为三种不同类型。中性探针容易聚集，但细胞摄取有限。相反，带电探针表现出更好的溶解性和与细胞膜更好的相互作用。含有羟基的探针进一步增强氢键和脂质相互作用，使它们特别适用于研究膜行为。

此外，CND 探针的一些变体对 pH 敏感，允许研究人员追踪胆固醇在不同酸度的细胞器（如溶酶体和脂质滴）中的移动。与传统胆固醇探针相比，这些工具具有更优越的荧光特性和更准确的胆固醇动态追踪能力，为深入了解细胞过程提供了更深入的见解。

“胆固醇对大脑功能至关重要，但其失调可能是疾病进展的关键因素，” Stawikowski 说，“我们的新工具提供了一个窗口，让我们了解胆固醇如何影响细胞过程，并可能有助于确定阿尔茨海默病等疾病的治疗靶点。”

研究团队的荧光胆固醇探针在阿尔茨海默病之外也有应用，在膜生物学、脂质动力学和药物递送方面有潜在用途。通过将实验技术与计算机模拟相结合，FAU 团队为开发可用于研究各种脂质相关疾病的更好荧光胆固醇探针奠定了基础。

这些探针是多功能工具，可根据不同的研究需求进行定制，标志着在理解胆固醇在细胞健康和疾病中作用方面取得了重大进展。

创立于1961年的佛罗里达大西洋大学

参考文献

Source：Florida Atlantic University

Florescent probes illuminate cholesterol and Alzheimer’s research

Reference：

Rubio, V., McInchak, N., Fernandez, G. et al. Development and characterization of fluorescent cholesteryl probes with enhanced solvatochromic and pH-sensitive properties for live-cell imaging. Sci Rep 14, 30777 (2024). https://doi.org/10.1038/s41598-024-80958-2

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       原文标题 : 荧光探针照亮胆固醇与阿尔茨海默病研究