一项新研究表明，在出现 tau 蛋白缠结的数年前即可检测出有聚集倾向的病理异常蛋白。

匹兹堡大学医学院

2月10日

最新研究显示，在阿尔茨海默病患者脑扫描出现 tau 蛋白缠结的数年前，匹兹堡大学医学院（University of Pittsburgh School of Medicine，Pitt Med）研发的生物标志物检测技术即可检测出微量具有聚集倾向的 tau 蛋白及其错误折叠病理性变体，这些异常蛋白广泛分布于大脑、脑脊液并可能存在于血液中。该突破性成果于近日发表在《自然-医学》（Nature Medicine）杂志上[1]。

研究于2025年2月10日发表在《Nature Medicine》（最新影响因子：58.7）杂志上

最新研究表明，脑脊液生物标志物检测结果与认知能力下降程度显著相关，且独立于 β-淀粉样蛋白沉积等其他因素，这为阿尔茨海默病的早期诊断和干预开辟新途径。

鉴于 β-淀粉样蛋白病理改变通常早于 tau 蛋白异常出现在阿尔茨海默病进程中，既往生物标志物研究多聚焦于 β-淀粉样蛋白变化的早期识别。然而，tau 蛋白聚集成病理学家所称的"神经原纤维缠结"（neurofibrillary tangles）这一有序结构，才是阿尔茨海默病更具特征性的病理事件，因其与患者认知功能改变的相关性更为显著。 

"我们的检测技术可在 tau 蛋白缠结形成的极早期阶段（比脑部影像学检测到 tau 蛋白聚集提前长达十年）实现识别。"该研究通讯作者、匹兹堡大学精神病学助理教授 Thomas Karikari 博士指出。

"早期检测是提高阿尔茨海默病治疗效果的关键，临床试验表明，相较于存在显著 tau 蛋白脑内沉积的患者，尚未形成可量化不溶性 tau 蛋白缠结的个体更可能从新型治疗中获益。"

鉴于许多大脑存在 β-淀粉样蛋白斑块的老年群体终生不会出现阿尔茨海默病认知症状，阿尔茨海默病协会制定的现行诊断框架明确规定该病诊断需满足三大神经病理学支柱，tau 蛋白病理、β-淀粉样蛋白病理与神经退行性病变共存。

为实现阿尔茨海默病的早期可及性生物标志物检测，Karikari 团队前期研究[2]证实，一种脑特异性 tau 蛋白（BD-tau）可通过血液检测，并可靠指示阿尔茨海默病特异性神经退行性改变。更早数年前，其研究已揭示血液中特定磷酸化 tau 蛋白亚型（p-tau181、p-tau217及p-tau212）可预测脑内 β-淀粉样蛋白沉积，无需依赖昂贵且耗时的脑部影像学检查。

 早期研究于2022年12月27日发表在《Brain》（最新影响因子：10.6）杂志上

然而这些检测手段主要针对淀粉样蛋白病理，tau 蛋白的早期检测难题仍悬而未决。尽管 tau 蛋白正电子发射断层扫描（tau-PET）仍是脑内 tau 蛋白负荷的可靠精准检测手段，但其临床应用受限于设备可及性、分辨率低、成本高昂及灵敏度不足等问题。目前 tau-PET 扫描仅能在大脑存在大量神经原纤维缠结时捕获信号，而此时脑部病理改变已显著且不可逆。

最新研究中，Karikari 团队运用生物化学与分子生物学技术，首次锁定 tau 蛋白参与神经原纤维缠结形成的核心功能域（111个氨基酸序列，命名为tau258-368）。通过检测该功能域内关键位点，可识别具有聚集倾向的 tau 蛋白，为启动早期诊断与干预提供依据。其中新发现的两个磷酸化位点（p-tau-262与p-tau-356）可精准反映早期 tau 蛋白聚集状态，及时干预或可实现病理逆转。

" β-淀粉样蛋白如同引火物，tau 蛋白则是点燃的火柴。大量存在脑淀粉样斑块的个体终生不会发展为失智症，但一旦脑部扫描显示 tau 蛋白缠结，扑灭'认知之火'为时已晚，患者认知健康将急剧恶化。" Karikari 教授形象阐释。

"早期识别易聚集 tau 蛋白，可锁定阿尔茨海默病相关认知能力下降高风险人群，使其有机会通过新一代疗法阻断病程进展。"

创立于1883年的匹兹堡大学医学院

参考文献

Source：University of Pittsburgh School of Medicine

Cerebrospinal biomarker test can detect Alzheimer's pathology earlier, study shows

References：

[1].Islam, T., Hill, E., Abrahamson, E.E. et al. Phospho-tau serine-262 and serine-356 as biomarkers of pre-tangle soluble tau assemblies in Alzheimer’s disease. Nat Med (2025). https://doi.org/10.1038/s41591-024-03400-0

[2].Fernando Gonzalez-Ortiz, Michael Turton,Przemysaw R Kac, Denis Smirnov, Enrico Premi,Roberta Ghidoni, Luisa Benussi, Valentina Cantoni, Claudia Saraceno, JasmineRivolta, Nicholas J Ashton, Barbara Borroni, Douglas Galasko, Peter Harrison,Henrik Zetterberg, Kaj Blennow, Thomas K Karikari, Brain-derived tau: a novelblood-based biomarker for Alzheimer’s disease-typeneurodegeneration, Brain, Volume 146, Issue 3, March 2023, Pages 1152–1165, https://doi.org/10.1093/brain/awac407

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       原文标题 : 脑脊液生物标志物检测可更早发现阿尔茨海默病病理