多数阿尔茨海默病的根本病因仍是未解之谜。近日，研究者揭示了这一谜题的新线索。

佛罗里达大学

2月12日

佛罗里达大学（University of Florida，UF）神经遗传学团队发现了一种新型基因突变及伴随的脑内毒性蛋白堆积，这类堆积不同于长期受关注的 β-淀粉样蛋白或 tau 蛋白。研究团队在 80 例阿尔茨海默病患者尸检脑组织样本中，意外发现 45 例存在由甘氨酸和精氨酸长链（polyGR）构成的毒性蛋白堆积。相关成果近日发表在《美国国家科学院院刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences ，PNAS）上。

研究于2025年2月12日发表在《Proceedings of the National Academy of Sciences》（最新影响因子：9.4）杂志上

该研究资深作者、佛罗里达大学神经遗传学中心主任 Laura Ranum 表示：“尽管多数研究聚焦于 β-淀粉样蛋白与 tau 蛋白的堆积，但我们在阿尔茨海默病患者脑内发现的多聚甘氨酸-精氨酸蛋白（polyGR）具有完全不同的病理特征。”

为追溯致病“元凶”，研究者开发了一种高通量基因组筛查技术，可从患者全基因组中快速捕获一段名为 GGGAGA 的 DNA 重复序列，该序列可生成毒性 polyGR 蛋白。研究表明，携带 CASP8 基因中这一重复序列特定变异的个体，罹患晚发型阿尔茨海默病的风险增加 2.2 倍。

阿尔茨海默病风险变异CASP8-GGGAGA-AD-R1（一种DNA重复扩增突变）可显著升高细胞内RNA水平及含多聚甘氨酸-精氨酸（polyGR）的RAN蛋白聚集体水平

该研究第一作者、佛罗里达大学医学院分子遗传学与微生物学系及神经遗传学中心助理教授 Lien Nguyen 指出：“此项发现提示，尚未被识别的其他基因突变可能同样参与阿尔茨海默病的发生。我们开发的重复扩增突变分离方法，为发现其他产生类似毒性蛋白的遗传元凶提供了新路径。”

基于此发现，未来或可开发新型生物标志物，推动更精准的阿尔茨海默病诊断，并催生以清除此类毒性蛋白为靶点的新型疗法。

Nguyen 强调：“超半数患者脑内存在此类毒性蛋白堆积，我们认为这代表了一种新的、高发的阿尔茨海默病病理亚型，并为该领域研究开辟了全新方向。”

研究团队还提出，需进一步验证“基因突变与压力因素协同作用加剧阿尔茨海默病风险”的假说。

阿尔茨海默病（AD）患者尸检脑组织中存在多聚甘氨酸-精氨酸（polyGR）聚集体堆积

Ranum （其研究专长为重复扩增突变与神经退行性疾病关联）补充道：”过去 15 年的研究表明，压力可促进此类蛋白的生成。探索压力作为阿尔茨海默病及重复扩增突变相关疾病的危险因素，将是未来重点研究方向。”

本研究由 Nguyen 与 Ranum 牵头组建跨机构研究团队，成员来自西奈山伊坎医学院（Icahn School of Medicine at Mount Sinai）、明尼苏达大学（University of Minnesota）、麻省总医院（Massachusetts General Hospital）、华盛顿大学（University of Washington）、约翰霍普金斯大学（Johns Hopkins University）及宾夕法尼亚大学（University of Pennsylvania）。研究数据依托佛罗里达大学（University of Florida）神经医学人脑组织库（Neuromedicine Human Brain and Tissue Bank）、美国阿尔茨海默病及相关失智症国家中央资源库（National Centralized Repository for Alzheimer’s Disease and Related Dementias）、麻省总医院神经退行性疾病研究所（Institute of Neurodegenerative Disease）共同提供。

创立于1853年的佛罗里达大学

参考文献

Source：University of Florida

UF researchers identify new genetic mutation linked to Alzheimer’s risk

Reference：

L. Nguyen,R. Ajredini,S. Guo,L.E.L. Romano,R.F. Tomas,L.R. Bell,P.T. Ranum,T. Zu,M. Bañez Coronel,C.P. Kelley,J. Redding-Ochoa,E. Nizamis,A. Melloni,T.R. Connors,A. Gaona,K. Thangaraju,O. Pletnikova,H.B. Clark,B.L. Davidson,[...]& L.P.W. Ranum,  CASP8 intronic expansion identified by poly-glycine-arginine pathology increases Alzheimer’s disease risk, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 122 (7) e2416885122, https://doi.org/10.1073/pnas.2416885122 (2025).

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       原文标题 : 意外基因突变或致阿尔茨海默病风险翻倍