-01-前言

细胞因子是免疫细胞用来协调免疫反应的细胞间通讯因子。大多数细胞因子以自分泌或旁分泌的方式起作用，单一细胞因子可以根据存在的细胞类型和表达同源受体发挥多效性作用。它们既能激活抗肿瘤免疫（如IFN-γ、IL-12），也能被肿瘤“劫持”以促进免疫逃逸（如TGF-β、IL-10）。因此，细胞因子可以显著影响肿瘤中存在的许多细胞类型，并影响癌症的结果。

使用细胞因子阻断或使用细胞因子本身作为癌症治疗手段具有巨大的吸引力。近年来，靶向细胞因子的疗法在实体瘤和血液肿瘤中展现巨大潜力，IFNα和IL-2是最早获批的细胞因子药物。目前研究主要集中在工程化改造（如IL-2突变体、抗体-细胞因子融合蛋白）以提高疗效并减少毒性。本文系统梳理细胞因子在癌症中的核心作用，为理解其治疗潜力提供全面视角。

-02-细胞因子信号通路

细胞因子通过特定受体激活下游信号通路，驱动基因表达和细胞行为：

JAK-STAT通路   

JAK-STAT通路是IL-2、IFN-γ等细胞因子的核心传导机制，IL-2、IFN-γ等结合受体后，激活JAK激酶，磷酸化STAT蛋白入核调控靶基因（如促炎因子、抗凋亡蛋白）。

TGF-β通路  

TGF-β通过Smad蛋白抑制早期肿瘤生长，但在晚期促进EMT（上皮-间质转化）和免疫抑制（上调PD-L1、募集Treg）。

TNF和IL-1家族通路  

TNF信号通过激活NF-κB，一方面诱导炎症和血管生成，另一方面在特定条件下触发肿瘤细胞凋亡。此外，IL-1家族依赖MyD88接头蛋白激活MAPK通路，增强促炎因子释放，形成免疫抑制微环境。

信号通路的复杂性使得靶向治疗需精准调控，例如JAK抑制剂可阻断IL-6的促癌作用，但可能削弱IFN-γ的抗肿瘤效果。

-03-先天免疫细胞因子

先天性炎症细胞因子IL-1β、TNF-a和IL-6主要由髓系细胞对病原体的反应产生。它们引发炎症，其特征是血管通透性增加，中性粒细胞和单核细胞从循环中募集。慢性炎症会促进肿瘤，所有三种先天性炎症细胞因子都与小鼠和人类的肿瘤发生有关。上皮细胞表达这些细胞因子的受体，可以直接诱导NF-kB或STAT3信号传导，从而为早期肿瘤细胞提供生长和存活信号。

IL-1β由NLRP3炎症小体激活，促进血管生成（VEGF上调）和转移（MMP分泌）。IL-1β抑制剂Canakinumab在CANTOS试验中使肺癌发病率降低67%。IL-6通过STAT3促进肿瘤干细胞自我更新，并与CRP水平正相关，是恶病质和化疗抵抗的标志物。IL-6阻断有助于抑制T细胞激活下游的髓系细胞激活，并可用于减轻强力免疫疗法（如CAR-T）的细胞因子风暴效应。TNF-α具有双重性：高浓度时可诱导肿瘤细胞凋亡，但慢性低浓度环境反而激活NF-κB，促进炎症和细胞存活。目前正在进行一项临床试验，将TNF-a阻断与抗PD-1和LAG-3联合应用于黑色素瘤，以探索TNF-a在人类抗肿瘤免疫中的作用。

-04-干扰素和IL-12

干扰素（IFN）和IL-12是抗肿瘤免疫的核心介质。I型IFN（α/β） 通过激活树突状细胞（DC）和增强抗原呈递，促进CD8+ T细胞应答。IFN-γ（II型）可直接抑制肿瘤增殖，并通过上调MHC-I表达增强免疫识别。在癌症中，III型IFN的研究很少。然而，有证据表明，它们也参与了一些抗肿瘤免疫反应。过表达IFN-λ的小鼠肿瘤增加了MHC-I表达，增加了肿瘤浸润淋巴细胞，降低了体内生长和转移。IL-12是最强效的Th1极化因子，它能够诱导自然杀伤（NK）细胞和T细胞产生 IFN-γ，并将 CD4+T细胞极化为产生 IFN-γ的Th1表型。但其全身毒性限制了临床应用；局部递送或联合检查点抑制剂可能提高安全性。

-05-IL-2家族

IL-2家族（IL-2、IL-15、IL-21）在T细胞发育和扩增中起重要作用，IL-15与IL-2具有许多共同的生物学活性，包括刺激T细胞和NK细胞的增殖和活化、诱导B细胞免疫球蛋白合成和支持细胞毒性效应细胞分化。IL-2是这个家族中第一个被鉴定的细胞因子，它最初是从活化的人类T细胞培养上清中发现的，是一种介导T细胞增殖的可溶性因子。IL-2也是FDA批准用于癌症治疗的第一种细胞因子。虽然在抗原刺激下主要由CD4+和CD8+T细胞分泌，但活化的树突状细胞、肥大细胞和NKT细胞也产生少量的IL-2。基于IL-2和IL-15在体内扩增和激活效应淋巴细胞的能力，它们的治疗潜力正在不断被开发。同时，在协同免疫增强的联合策略中它们的作用也越来越受到关注。

-06-TGF-β

转化生长因子-β（TGF-β）是一种最有效和多效性的调节性细胞因子，它几乎控制着肿瘤引起的免疫反应的每个阶段，从初级淋巴器官中的淋巴细胞发育到次级淋巴器官淋巴白细胞的启动，以及针对肿瘤自身的效应器功能。TGF-β在癌症中呈现阶段依赖性作用。早期通过抑制细胞周期蛋白抑制肿瘤生长，晚期则通过诱导EMT和激活成纤维细胞促进转移。其信号通过SMAD2/3磷酸化传递，并与Wnt通路交互增强干细胞特性。TGF-β还可抑制CD8+ T细胞功能，并与化疗耐药相关。目前，TGF-β抑制剂与PD-1抗体联用正在临床试验中，旨在逆转免疫抑制微环境。 联合策略中它们的作用也越来越受到关注。

-07-TNF超级家族和死亡配体 

TNF超家族包括一大类死亡受体（如FASL、TRAIL、TWEAK），可诱导外源性细胞凋亡。这些受体的配体可以在T细胞和NK细胞上表达，但它们也可以通过ADAM家族蛋白酶从细胞表面脱落，并以可溶性方式作用于肿瘤细胞。研究最多的死亡受体-配体对是FAS-FASL，它参与CD8+T细胞的细胞毒性。可溶性细胞因子TRAIL与肿瘤细胞上的DR4或DR5结合，诱导caspase-8激活选择性杀伤肿瘤细胞，但其耐药性普遍存在。TWEAK通过其受体TWEAKR在大多数细胞中诱导细胞凋亡，但它也可以导致内皮细胞中的NF-κB信号传导和增殖，从而促进血管生成。

-08-免疫调节细胞因子

IL-27、IL-10和IL-35等免疫调节细胞因子通过抑制炎症发挥免疫调节作用。IL-27是由IL27p28和EBI3组成的二聚体细胞因子，由DC和其他抗原呈递细胞产生，主要作用是限制失控的T细胞激活和限制组织损伤性中性粒细胞流入；IL-10由Treg和M2巨噬细胞分泌，抑制DC成熟和Th1应答，但也可增强CD8+T细胞记忆；IL-35由Treg分泌，直接抑制效应T细胞增殖并促进Treg扩增。靶向这些因子的抗体可解除免疫抑制，但也可能引发过度炎症。

-09-Th17细胞因子

Th17反应通常发生在屏障部位，激活上皮层产生抗菌肽和粘液有助于保持屏障完整性并阻止病原体进入。中性粒细胞募集也是Th17反应的标志，这在抗真菌免疫中很重要。然而在癌症中，IL-17 诱导的明显炎症以及随后的中性粒细胞募集是有害的，会导致组织破坏和促肿瘤炎症。IL-17也可以直接作用于表达KRAS的突变肿瘤细胞，直接加速肿瘤发生。抗原呈递细胞产生的IL-23使CD4+T细胞极化为产生IL-17的表型。Th17细胞则产生IL-22，这是一种直接作用于上皮细胞的细胞因子。在上皮细胞衍生的癌症中，IL-22通过STAT3发出信号，并提供与IL-6家族成员IL-6、IL-11和LIF非常相似的生长和生存信号。

-10-Th9细胞因子

Th9细胞是在TGF-β和IL-4存在下被激活的CD4+T细胞，它们产生IL-9、IL-24和IL-10，T细胞上的IL-9信号可有效提高存活率和效应功能。最初发现Th9细胞可促进炎症，Th9细胞也可通过产生对恶性细胞具有直接细胞毒性作用的IL-24，产生抗肿瘤免疫作用。在前列腺癌模型中，IL-24降解MCL-1，然后释放BAK。IL-24还可诱导癌细胞自噬，然后凋亡。在人类中，瘤内注射经改造产生IL-24的非复制腺病毒可诱导一些肿瘤细胞死亡、β-连环蛋白丢失和外周CD8+T细胞增加，但对治疗的临床反应相当有限。

-11-Th2细胞因子

Th2反应以嗜酸性粒细胞募集和IgE产生为特征，可导致过敏性疾病，Th2与癌症的联系很小。目前批准的所有免疫疗法都以各种方式模拟Th1反应。通常被认为可以防御毒素和多细胞寄生虫的Th2反应是否有助于抗肿瘤免疫尚不清楚。某些组织比其他组织更容易产生Th2免疫，这可能是由于ILC2细胞的存在。在肺和乳腺中，TSLP诱导的分泌IL-3、IL-5和GM-CSF的CD4+T细胞可能在早期肿瘤中起作用，以防止向癌细胞分化。Th2细胞因子IL-4可直接作用于CD8+T细胞，以维持小鼠癌症模型中的效应器功能。在胰腺中，胰腺炎是由Th2免疫驱动的，早期诱导FOXP3+Tregs可抑制促肿瘤炎症并延迟致癌。一些研究报告了Th2细胞因子的促肿瘤作用，可能通过嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞对造血的影响。

-12-生长因子

纤维化组织可以向骨髓发出信号，以补充单核细胞和中性粒细胞的产生。这种能力在进化上有利于伤口愈合和先天免疫细胞的恢复，以进行宿主防御。然而，癌症与这些途径相结合，慢性诱导骨髓中髓细胞的产生，将其招募到肿瘤中，并在肿瘤微环境中维持其免疫抑制和生长促进功能。在四种集落刺激因子（G-CSF、GM-CSF、M-CSF和IL-3）中，只有G-CSF和M-CSF是正常造血所必需的。作为巨噬细胞的关键存活因子，巨噬细胞对M-CSF的依赖性可导致与癌细胞或成纤维细胞的共生关系，从而使巨噬细胞分泌TGF-β以接受M-CSF作为回报。通过阻断M-CSF或其受体CSF1R的小分子抑制剂可以消耗肿瘤相关巨噬细胞，但同时也会产生毒性，导致成纤维细胞产生的趋化因子增加，粒细胞增加。另一方面，GM-CSF和IL-3是在紧急骨髓生成过程中产生的，并且在癌症中显著上调。IL-3诱导中性粒细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞的产生，与白喉毒素偶联的IL-3通过靶向CD123杀伤肿瘤，已获得FDA局的批准。

-13-趋化因子

趋化因子是负责免疫细胞运输和淋巴组织发育的细胞因子亚家族。目前，据报道有50种不同的趋化因子，每个免疫细胞亚群都有不同的趋化因子受体表达模式，这使得它们对趋化因子有不同的反应，并根据每个环境的特殊需要迁移。在癌症中，它们在免疫细胞迁移到肿瘤中的模式中起着关键作用，从而形成肿瘤微环境的免疫特征，通常朝向促肿瘤形成状态。

此外，趋化因子可以直接靶向肿瘤微环境中的非免疫细胞，包括肿瘤细胞、基质细胞和血管内皮细胞。因此，趋化因子参与多种癌症发展过程，如血管生成、转移、癌细胞增殖、干性和侵袭性，是疾病进展的关键决定因素，对患者预后和治疗反应有很大影响。由于它们在癌细胞和免疫浸润细胞中重要的调节功能，使得趋化因子配体及其受体成为非常强大的治疗靶点。

目前，临床已批准的靶向趋化因子的药物包括抗CCR4抗体（Mogamulizumab）和CXCR4拮抗剂（Plerixafor，AMD3100），用于血液恶性肿瘤。此外，还有更多的针对不同趋化因子受体-配体轴作为癌症治疗策略的多种努力，这些治疗策略目前已表现出巨大的潜力，正处于临床开发中。

-14-小结

细胞因子在癌症中构成复杂的调控网络，其双重作用要求精准干预。未来研究需结合微环境时空特性，开发特异性靶向策略（如局部递送、工程化变体），并探索联合疗法以克服耐药性。尽管挑战重重，细胞因子仍是癌症免疫治疗的重要突破口。

参考文献：

Cytokinesin cancer. Cancer Cell. 2025 Jan 13;43(1):15-35.

       原文标题 : 癌症中的细胞因子