一项新研究发现，电化学场可能是失智症前兆发生"恶变"的关键机制。

圣路易斯华盛顿大学

2月26日

蛋白质聚集体在人体内发挥着重要作用，但当其内部发生异常导致错误折叠蛋白异常增殖时，则会引发神经退行性变，最终导致帕金森病和阿尔茨海默病等疾病发生。

β-淀粉样蛋白聚集体是失智症的典型病理标志，但学界此前一直未能明确这些肽链组装体如何发生"破防性恶变"（"break bad"）及其自组装的核心驱动机制。

圣路易斯华盛顿大学（Washington University in St. Louis，WashU）的最新研究揭示了这些淀粉样蛋白物理界面在调控聚集体化学动力学中的关键作用。这一发现为开发阻断阿尔茨海默病和肌萎缩侧索硬化症（ALS）毒性通路的疗法提供了重要靶点。研究结果近日发表在《美国化学会志》（Journal of the American Chemical Society）上。

研究于2025年2月25日发表在《Journal of the American Chemical Society》（最新影响因子：14.4）杂志上

研究者将此类蛋白质聚集体比喻为具有"孔洞生成"与"自锚定"功能的分子支架结构。传统理论认为淀粉样蛋白聚集仅通过物理构象变化决定其功能，但该校麦凯维工程学院（McKelvey School of Engineering）生物医学工程系助理教授 Yifan Dai 团队发现，其功能密码还隐藏在调控其他分子化学活性的"界面电场"中。

Yifan Dai 联合斯坦福大学（Stanford University）、哥伦比亚大学（Columbia University）的团队证实：这些界面形成的电场可氧化水分子生成"高活性氧簇"，将肽链推入毒性演化路径。

活性氧分子通过对细胞及 DNA 施加氧化应激，导致纳米级支架结构发生劣化。β-淀粉样蛋白通过其界面电场介导正反馈循环，加速纤维丝生成与聚集（该过程是纳米支架结构扩增的核心环节）。

Yifan Dai 指出："β-淀粉样单体虽呈化学惰性，但其高阶组装体却显现毒性。"这一发现促使研究者关注生物大分子如何通过构建特定稳定界面，在不同尺度上编码差异化功能。传统理论认为高活性氧分子仅源于酶促反应途径，但最新研究揭示：淀粉样蛋白界面电场可模拟酶作用机制拉伸分子键，通过能量差诱发活性氧生成，从而启动毒性级联反应。

麦凯维工程学院博士研究生 Michael W. Chen 强调："毒性直接产生于淀粉样蛋白相变过程中的动态组装。" Michael W. Chen 与博士后 Xiaokang Ren 作为共同第一作者，与 Yifan Dai 团队成功鉴定出可阻断毒性反馈环路的小分子化合物。

这些化合物通过清除羟自由基或干扰蛋白界面发挥作用，其中部分分子广泛存在于具有抗氧化特性的食物中，为"合理膳食可预防失智症"提供了分子证据。

"增加咖啡、浆果及坚果摄入量或有助于解毒此过程，" Yifan Dai 建议。

创立于1853年的圣路易斯华盛顿大学

参考文献

Source：Washington University in St. Louis

An electrochemical field is key to how dementia precursors 'break bad,' says new research

Reference：

Michael W. Chen et al, Transition-State-Dependent Spontaneous Generation of Reactive Oxygen Species by Aβ Assemblies Encodes a Self-Regulated Positive Feedback Loop for Aggregate Formation, Journal of the American Chemical Society (2025). DOI: 10.1021/jacs.4c15532

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       原文标题 : 电化学场是失智症前兆发生"恶变"的关键机制