-01-引言

在细胞的生命活动中，激酶扮演着至关重要的角色，它们如同细胞内的“信号指挥官”，通过催化底物的磷酸化来调控细胞的增殖、分化、迁移和凋亡。然而，一旦激酶的活性失控，就可能引发癌症、自身免疫病等多种疾病。自2001年首个激酶抑制剂伊马替尼（Imatinib）的问世，激酶抑制剂已成为精准医疗领域的一颗璀璨明星，这类药物已彻底改变了多种疾病的治疗格局。

-02-激酶抑制剂的发展历史

激酶抑制剂的研发始于20世纪80年代，当时科学家们开始认识到激酶在细胞信号传导中的关键作用。然而，由于激酶的ATP结合位点高度保守，且细胞内ATP浓度极高，早期的激酶抑制剂往往缺乏选择性，导致副作用较大。

直到1995年，法舒地尔（Fasudil）在日本获批用于治疗脑血管痉挛，成为首个上市的激酶抑制剂。紧接着，1999年，西罗莫司（Sirolimus）在美国获批，用于器官移植后的免疫抑制，标志着变构激酶抑制剂的诞生。

2001年，伊马替尼（Imatinib）的获批无疑是激酶抑制剂发展史上的里程碑。这款药物通过靶向BCR-ABL融合蛋白，成功治疗了慢性髓性白血病（CML），并将CML患者的10年生存率从不到20%提升至80%以上。伊马替尼的成功不仅证明了激酶作为药物靶点的可行性，也开启了精准医疗的新篇章。

截至2024年，全球已有82种小分子激酶抑制剂获FDA批准，覆盖50种激酶靶点，其中约70%用于癌症治疗。然而，人类激酶组包含约600种成员，目前仅开发了不足10%，大量靶点仍待探索。

-03-激酶抑制剂的类型

激酶抑制剂根据其作用机制和结合位点，可以分为几大类：

1. ATP竞争性抑制剂

这类抑制剂通过与激酶的ATP结合位点竞争性结合，从而抑制激酶的活性。伊马替尼就是这类抑制剂的代表。ATP竞争性抑制剂的优势在于其广泛的适用性，但由于激酶的ATP结合位点高度保守，这类抑制剂往往缺乏选择性，容易导致副作用。

2. 变构抑制剂

变构抑制剂通过与激酶的变构位点结合，改变激酶的构象，从而抑制其活性。这类抑制剂通常具有更高的选择性，副作用较小。例如，Asciminib就是一款针对ABL激酶的变构抑制剂，其选择性优于伊马替尼。

3. 共价抑制剂

共价抑制剂通过与激酶的活性位点形成共价键，从而实现对激酶的不可逆抑制。这类抑制剂通常具有较高的效力和选择性。例如，奥希替尼（Osimertinib）就是一款针对EGFR突变的共价抑制剂，其疗效显著优于传统的ATP竞争性抑制剂。

4. 双功能分子

双功能分子（如PROTACs）通过同时结合激酶和E3泛素连接酶，诱导激酶的泛素化和降解。这类分子不仅具有抑制激酶活性的作用，还能彻底清除激酶蛋白，从而避免耐药性的产生。PROTACs作为一种新兴的激酶抑制剂类型，具有巨大的潜力。

-04-激酶抑制剂药物开发现状：从肿瘤到多领域拓展截至2024年，FDA已批准82种小分子激酶抑制剂（SMKI），其中约70%用于癌症治疗，覆盖50种激酶靶点。典型药物包括针对EGFR突变的奥希替尼（肺癌）、BCR-Abl的泊那替尼（白血病）及FGFR家族的厄达替尼（尿路上皮癌）。其中以拉罗替尼（larotrectinib）为代表的NTRK融合抑制剂，开创了“基于生物标志物而非肿瘤类型”的跨癌种治疗模式。此外，针对脑转移的CNS穿透剂（如劳拉替尼lorlatinib）、多靶点联合疗法（如达拉非尼+曲美替尼）也成主流趋势。

在非肿瘤领域，BTK抑制剂伊布替尼用于多发性硬化症，LRRK2抑制剂探索帕金森病治疗，JAK抑制剂治疗类风湿性关节炎，显示激酶抑制剂在自身免疫病、神经退行性疾病中的潜力。-05-激酶抑制剂开发的挑战尽管激酶抑制剂在药物开发中取得了显著进展，但仍面临一些挑战：

1. 耐药性问题：肿瘤细胞通过多种机制产生耐药性，如激酶突变、旁路激活等。这要求科学家们不断开发新的抑制剂和联合治疗方案来克服耐药性。

2. 治疗指数问题：某些激酶抑制剂在抑制肿瘤细胞的同时，也可能对正常细胞产生毒性。提高治疗指数（即药物的有效剂量与毒性剂量之比）是激酶抑制剂开发中的一个重要挑战。

3. 个体化治疗：不同患者的基因型和疾病特征存在差异，需要个性化的治疗方案。如何根据患者的具体情况制定合适的治疗方案是激酶抑制剂开发中的一个重要问题。

4. 成本与可及性：激酶抑制剂的研发和生产成本较高，导致其价格昂贵，影响了患者的可及性。未来AI的辅助设计将可能大大提高激酶抑制剂研发周期。

-06-结语：迈向未来的激酶疗法

激酶抑制剂的发展印证了“从靶点到临床”的转化医学力量。激酶抑制剂作为精准医疗的重要工具，已经在肿瘤治疗中发挥了重要作用。随着变构抑制剂、PROTAC、多组学整合等技术的成熟，下一代药物将具备更高选择性、更低毒性和抗耐药性。总之，激酶抑制剂具有巨大的发展潜力和广阔的应用前景。我们有理由相信，在不久的将来，激酶抑制剂将为更多患者带来福音，为人类的健康事业做出更大的贡献。

参考文献：

1.Tumour-agnostic kinase inhibitors. Nat Rev Drug Discov.2025 Mar 6

2. Trends in kinase drug discovery: targets, indications and inhibitor design. Nat Rev Drug Discov.2021 Nov;20(11):839-861

3. Kinase drug discovery 20 years after imatinib: progress and future directions. Nat Rev Drug Discov.2021 Jul;20(7):551-569

       原文标题 : 激酶抑制剂药物开发的探索之路