一项新研究表明，炎症信使白细胞介素-12 助长了阿尔茨海默病。

马克斯·德尔布吕克分子医学中心

3月17日

作为脑内专职免疫细胞的小胶质细胞，通常扮演着勤勉的守护者角色。它们清除微生物等入侵者，并扫除细胞碎片，包括阿尔茨海默病典型的淀粉样斑块。然而，随着大脑衰老，小胶质细胞群体呈现功能异质性：部分细胞仍保持高效运作，另一些则逐渐丧失神经保护功能，转而开始分泌低水平的炎症介质。

其中一个信使是白细胞介素-12 （IL-12）。通过细致的分析，由柏林夏里特大学医学院（Charité –Universitätsmedizin Berlin）神经病理学系主任 Frank Heppner 教授和马克斯·德尔布吕克分子医学中心（Max Delbrück Center，MDC）柏林医学系统生物学研究所（Berlin Institute for Medical Systems Biology）主任 Nikolaus Rajewsky 教授领导的研究团队，以及其他合作伙伴，已经确定了 IL-12 可能如何触发和加速阿尔茨海默病失智症。他们的研究发表在《自然-衰老》（Nature Aging）杂志上[1]，为新的联合疗法铺平了道路。

研究于2025年3月15日发表在《Nature Aging》（最新影响因子：17.0）杂志上

“几十年来，阿尔茨海默病的研究几乎只关注于淀粉样蛋白和 tau 蛋白的沉积，而炎症被认为是一种副作用，” Heppner 说，“直到最近我们才开始认识到炎症过程可能是疾病进展的主要驱动因素。”

2012 年，Heppner 的实验室在《自然-医学》（Nature Medicine）杂志上报告说，阻断 IL-12 和 IL-23 显著减少了小鼠阿尔茨海默病相关的大脑变化[2]。“但我们无法用标准技术揭示其潜在机制，” Heppner 解释道。他推断，单细胞分析可能会提供更有决定性的线索，所以他请求 Rajewsky 合作。

之前的研究于2012年11月25日发表在《Nature Medicine》（最新影响因子：58.7）杂志上

粘附缠结的脑细胞

在整个生命过程中，细胞根据它们的遗传指令来对外界刺激做出反应。研究人员利用单细胞分析来观察这一过程，在数千个单个细胞中同时重建被读取和翻译成蛋白质的基因。

这些分析产生了大量的数据集，现在可以在人工智能和机器学习的帮助下进行分析。然而，使用单细胞测序技术的一个主要挑战是从组织样本中分离单个细胞，而不损伤它们或引起意想不到的变化。

Rajewsky 解释说：“在衰老的小鼠的大脑中，尤其是那些有阿尔茨海默病斑块的小鼠，细胞粘在一起，缠结在一起，几乎不可能把它们干净地分开。”

他的团队花了几年时间完善一个变通方案。他们从脑组织中提取细胞核并分析每个细胞中的 RNA，而不是分离整个细胞。通过与公开的数据（如艾伦大脑图谱）进行交叉引用，他们可以确保他们的方法提供了所有细胞群的代表性快照。

在目前的研究中，他们对超过 8 万个细胞核的 RNA 进行了测序，并制定了专门的工作流程来处理数据。他们还重建了细胞之间的通讯。

“我们的团队反复坐在一起，试图解读这些高度复杂的数据，” Rajewsky 说，“这种艰苦的早期优化是至关重要的，如果没有它，我们就无法检测这些联系。”

共培养体系由形成神经纤维（粉色）的神经元和用髓鞘（白色）包裹这些神经纤维的少突胶质细胞组成。细胞核被染成蓝色

IL-12如何损害阿尔茨海默病的大脑

IL-12，以前主要因其在自身免疫性疾病如克罗恩病和类风湿性关节炎中的作用而为人所知，现在似乎在阿尔茨海默病的进展中起着关键作用。它会破坏两种关键的脑细胞类型：成熟的少突胶质细胞，通常会产生髓鞘——神经纤维周围的脂肪绝缘层，对快速信号传递至关重要；以及对认知和记忆特别重要的中间神经元。IL-12 与中间神经元结合导致它们死亡。

一个恶性循环开始了：随着更多的小胶质细胞产生 IL-12，更多的脑细胞受到损害。与此同时，保留功能的小胶质细胞会因清除额外的细胞碎片而负担过重，从而无法清除阿尔茨海默病斑块。

为了验证这一机制，研究人员在小鼠和人体组织中进行了测试。当 Heppner 的团队在细胞培养和小鼠模型中阻断 IL-12 时，他们可以阻止与疾病相关的变化。在哥廷根马克斯·普朗克多学科科学研究所（Max Planck Institute for Multidisciplinary Sciences in Göttingen）拍摄的小鼠脑组织的电子显微照片也显示了髓鞘结构和神经纤维密度如何随着 IL-12 信号通路的存在或缺失而改变。

苏黎世大学（University of Zurich）的质谱分析（脂质组学）证实，富含脂肪的绝缘层的成分发生了改变。对阿尔茨海默病患者尸检组织的研究进一步证实了这一结果——疾病越严重，组织中 IL-12 的含量越高。人少突胶质细胞培养物对 IL-12 也非常敏感。

当白细胞介素-12被添加到细胞培养物中时，它导致神经纤维（粉红色）和少突胶质细胞的显著减少，从而导致髓磷脂（白色）的丢失

潜在联合疗法

“我们现在对这一机制有了非常详细的了解，单细胞技术起到了关键的催化作用。唯一剩下的问题是哪种细胞类型的 IL-12 影响第一个少突胶质细胞，中间神经元，或两者同时，” Heppner 说，他也是德国神经退行性疾病研究中心（Deutschen Zentrums für Neurodegenerative Erkrankungen，DZNE）神经免疫学组组长。

这项研究具有即时临床转化潜力，鉴于市面上已存在多种 IL-12 阻断药物。研究人员希望临床医生在他们的发现的基础上开展临床试验。“如果这些药物被证明有效，将成为对抗阿尔茨海默病的新利器。该病并非单一成因，其病理机制中至少存在一条由免疫系统调控的通路（至少适用于部分患者）。减缓神经变性需要联合治疗，” Heppner 强调。他补充说，“由于 IL-12 水平可通过血液或脑脊液检测，这种干预策略或可在疾病早期阶段即启动。”

与此同时，柏林夏里特大学医学院与马克斯·德尔布吕克分子医学中心的团队正在探索一种新的假设：大脑中的微塑料能否驱动小胶质细胞产生 IL-12？“小胶质细胞可能很难处理微塑料，从而引发炎症反应，” Rajewsky 说，“这可能揭示了环境因素和多发性疾病之间的联系。”尽管这一假设尚未得到验证，但双方团队均认为这是一个具有说服力和重要价值的研究方向。

创立于1992年的德国马克斯·德尔布吕克分子医学中心

参考文献

Source：Max Delbrück Center for Molecular Medicine

Inflammatory messenger fuels Alzheimer’s

References：

[1].Schneeberger, S., Kim, S.J., Geesdorf, M.N. et al. Interleukin-12 signaling drives Alzheimer’s disease pathology through disrupting neuronal and oligodendrocyte homeostasis. Nat Aging (2025). https://doi.org/10.1038/s43587-025-00816-2

[2]. vom Berg, J., Prokop, S., Miller, K. et al. Inhibition of IL-12/IL-23 signaling reduces Alzheimer's disease–like pathology and cognitive decline. Nat Med 18, 1812–1819 (2012). https://doi.org/10.1038/nm.2965

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       原文标题 : 炎症信使助长了阿尔茨海默病